新冠肺炎流行期间如何开展临床研究？

新型冠状病毒性肺炎（新冠肺炎）流行期间该如何开展临床研究？中国医学论坛报·壹生平台邀请首都医科大学北京儿童医院临床流行病与循证医学中心彭晓霞主任讲解“新冠肺炎流行期间如何开展临床研究”。旨在为临床医生如何在传染病流行时期开展高质量临床研究，产生可靠临床研究证据提供方法学建议，助力非常时期的科学研究，弥合临床-公共卫生之间的裂痕。

彭晓霞老师及李楠老师（北京大学第三医院临床流行病学研究中心）提出以下建议：（1）及时对确诊病例开展病例报告与病例系列研究；（2）关注诊疗决策需求，及时总结经验和规律，推动证据快速产出；（3）建好新型冠状病毒肺炎专病队列，开展预后研究；（4）研究医护人员院内感染的危险因素与环节，降低院内感染风险。

那么，传染病流行期间，病例报告研究应如何设计？传染病流行后，应如何进行临床研究呢？

基础概念

1. 指示病例（index case）

指示病例是指在一起暴发疫情中符合病例定义，最早被发现和报告的病例。指示病例是暴发调查中最重要指标之一，为追踪疫情传播链、分析疫情暴发原因、以及提出控制措施等提供最直接和最关键的线索和提示。

2. 病例报告（case report）

病例报告是临床上有关单个病例或几个病例的详尽报告，通过对新发疾病、罕见或少见疾病、人们不熟悉的疾病或某些常见疾病的异常表现进行详细描述与记录，以引起医学界的注意。通常在10例以下。而病例系列研究（case series）则是10例以上。

3. 散发（sporadic）

散发是指发病率呈历年一般水平，病例之间在发病时间和地点上无明显联系，表现为散在发生。

4. 暴发（outbreak）

暴发是指在一个局部地区或集体单位，短时间内突然发生很多症状相同病例。

5. 流行（epidemic）

流行是指某病在某地区发病率显著超过历年发病水平，病例间有明显的时间和空间关联。

6. 大流行(pandemic)

大流行是指在短时间内跨越省界、国界甚至洲界形成世界范围内的流行。

传染病流行期间，病例报告研究应如何设计？

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病例报告与病例系列研究设计的要素

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病例报告研究类型

（1）回顾性病例报告（retrospective case report）

对新发疾病的认识需要一个过程，因此，针对早期发现并诊断的病例，回顾性病例报告是最常用的方法，该类研究只能在患者明确诊断或更往后的时间点，回顾性地收集包括诊断、治疗、疾病转归在内的数据。这一阶段的病例资料采集由于没有预先的设计，可能存在数据测量方法不统一，每个病例可采集变量有限导致缺失数据等现象，从而影响病例报告的质量。

（2）前瞻性病例报告（prospective case report）

相对于回顾性病例报告，前瞻性病例报告指研究者在启动临床病例观察前已预先完成了研究计划，设计连续纳入研究病例，制订临床病例报告表（Case report form, CRF），并定义每一个变量的测量标准。基于前瞻性病例资料的收集，可以定期进行统计分析，如果能完成对病例的随访，则可形成高质量的病例观察队列，为之后的预后研究奠定良好基础。

（3）时间序列的病例报告（time series case report）

时间序列的病例报告也属于前瞻性病例报告，特征是要求在不同的时间点，如治疗前、治疗过程中与治疗后对疾病相关因素或临床结局进行多次测量。通过多次测量，来描述疾病的发展与转归的一般趋势。

此外，在呈现病例报告或病例系列研究结果时，除了表1种给出的建议外，可以采用疾病时间轴（见图1）与趋势图（见图2）来准确、形象地描述疾病的发生、发展与转归。更重要的是，疾病时间轴有助于估计新发传染病的传染期（communicable period）与潜伏期（incubative period）。传染期指病例排出病原体的整个时期，是决定其隔离期限的重要依据，可以通过密切临床观察与规范的病原体检测来确定其长短；潜伏期指从暴露于病原体到发病的这段时期，在病原体尚未明确时，根据类似已知病原体的潜伏期进行推算，调查确诊病例发病前相应时期内的密切接触者，通过随访追踪密切接触者，获得第二代发病病例，这时可计算该病原体感染的潜伏期，为确定密切接触者的医学观察时间提供依据。而趋势图则有助于发现可能的疾病进展或结局的预测因素。

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病例报告研究的步骤

（1）应该明确研究目的或研究假设。

在临床观察基础上，使用流行病学原理，包括群体水平、科学比较、归纳或演绎推理、因果推断等来判断该疾病确实是一种“不寻常”的临床表现，有一定的价值，病例报告应该有核心目标，可以是报告一种未知疾病，比方说“疑似肺炎”、“未知原因的肺炎”进行报告。也可以是报告不寻常的病因发现、报告诊断中的新发现、报告一种新的或改良的治疗方法或是报告罕见病例，以增加原始文献的积累。

（2）选择病例或研究对象

临床医生丰富的临床经验、敏锐的洞察力与科研意识是发现“异常”的基础。而流行病学研究中无处不及的“对比”可能是一种重要的发现“异常”的科学思维。比如说，临床医生发现短指畸形胎儿的发病率明显高出历年同期水平，通过归纳或演绎推理发现“异常”的疾病临床表现。或是比较新冠肺炎患者与其它肺炎患者的临床特征的异同点，通过归纳或演绎推理为寻找其病原体提供最初方法。在此过程中要注意寻求多学科支持，包括流行病学、病毒学、病理学、影像学等。

（3）数据收集方法

包括回顾性病例报告（retrospective case report）、前瞻性病例报告（prospective case report）和时间序列病例报告（time series case report）。回顾性病例报告是传染病暴发初期唯一可行的方法，其局限性是数据采集缺乏标准化。而前瞻性病例报告采用统一的CRF表，并且定义数据采集标准，有一定质控。

而时间序列病例报告，指在不同的时间点，如治疗前，治疗过程中与治疗后对结果进行多次测量，以掌握疾病的发展与转归的一般趋势。

（4）统计分析与结果报告

统计分析与结果报告中需要提及两个概念——潜伏期估计和传染期估计。其中，潜伏期估计是指，自病原体侵入机体到最早临床症状出现的这段时间，是决定对密切接触者进行医学观察和检疫的时间期限。而传染期估计是估计病例排除病原体的整个时期，是决定传染病病人隔离期限的重要依据。

传染病流行后，应如何进行临床研究呢？

01 如何进行临床选题

首先，需要关注临床诊断、治疗实践中的关键证据需求，仅对多数医护人员存在疑惑的关键问题开展研究。其次，要落实研究方案前针对选题进行广泛的沟通，避免临床研究资源的重复投入。在证据等级可接受的前提下，重视研究效率，采用产出周期最短的方案设计类型及研究路径。应该尽量采用临床中的现有数据进行分析，避免额外数据收集对资源的消耗和周期的延长。如果证据需求较为紧迫时，可分阶段逐步提升证据等级，从形成个案报告、共识开始，到基于真实世界数据的分析提供更高等级的证据逐步完善。

研究问题可分为 临床问题（如 “确诊新冠肺炎患者进展为危重症可以预测吗？”）和研究问题（如下图所示）。

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建好新冠肺炎专病队列，开展预后研究

在新冠肺炎暴发早期，患者临床预后尚不清晰时，原则上不太适宜开展随机对照试验来评价治疗效果。因此，基于临床病例建立新冠肺炎专病队列（回顾性或前瞻性均可）来及时总结患者预后、甚至是远期预后都是至关重要的。基于专病队列开展研究，可以回答：（1）确诊病例的临床特征、临床转归与总体预后；（2）传染病的病死率及患者死亡原因分布；（3）危重症发生比例及其影响因素；（4）不同治疗措施的疗效比较；（5）治疗方案修订前后的效果及效益比较；（6）患病及治疗对患者身心健康的远期影响等。

在建立专病队列时，以下几个关键要素有助于降低观察性研究的潜在偏倚风险，包括：（1）重视连续纳入病例以提高病例的代表性；（2）设计临床病例报告表（CRF）时，尽量列入具有客观测量方法的变量，但CRF表不宜过于复杂；（3）病例转归及结局评价应采用统一标准，必要时，考虑采用盲法的重复评价；（4）虽然临床工作紧张，但应尽可能采取措施以保证数据采集过程中的质量控制；（5）统计分析时，即使样本量不大，也应描述研究对象流程图（见图5）；（6）研究对象不超过20例时，避免分组，避免报告各种构成比，可参考表1形式对研究对象进行详细描述；（7）研究对象涉及分组时，需要描述基线特征，计算两组的事件发生率，相对危险度（RR值）及其95%置信区间；（8）在结果解释方面，应注意因样本量小导致的随机误差、研究偏倚风险及混杂效应对研究结果的客观性产生影响，因此阐述要审慎。

专家简介

彭晓霞

彭晓霞，医学博士，研究员，现任首都医科大学北京儿童医院临床流行病与循证医学中心主任。

学术任职：中国医师协会循证医学专业委员会常委，循证儿科学组副主任委员；中华医学会临床流行病学和循证医学分会委员；北京市医学会临床流行病学和循证医学分会副主任委员；北京市临床研究质量促进中心（北京儿童医院）主任；北京市临床流行病学重点专业负责人。

代表性论/译著：人民卫生出版社全国高等学校循证医学类教材《循证医学与临床研究》主编；《临床研究设计（Designing Clinical Research）》第四版主译；北京大学医学出版社出版的全国高等医学院校规划教材《临床流行病学》主编。

主要研究方向为临床研究方法学及儿童生长发育、儿童肿留相关临床流行病学研究，并致力于循证实践的研究与推广工作。在web of knowledge可检索到文献110篇。