目前局部晚期，即不可手术的III期非小细胞肺癌的标准治疗方案是同步放化疗，完成放化疗后如果疾病不进展则继以12个月的度伐利尤单抗（I药，商品名英非凡）巩固治疗。
但临床实践中上述治疗方案仍然有三大问题：
1、我国局部晚期患者实际上只有20%-25%接受同步放化疗治疗。
2、同步放化疗后有约30%的患者会出现疾病进展，无法接受度伐利尤单抗巩固治疗。
3、我国EGFR突变患者比例高，这些患者接受免疫治疗获益不明确。
针对这三大问题，有没有相关研究寻求解决方案呢？
度伐利尤单抗巩固治疗，3年生存率57%
PACIFIC研究证实了免疫治疗在局部晚期非小细胞肺癌治疗中起到重要作用。
PACIFIC研究是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床研究，入组了713例局部晚期非小细胞肺癌患者，这些患者均为同步放化疗后疾病未出现进展。
入组患者随机2：1分别接受度伐利尤单抗（PD-L1单抗）巩固治疗12个月或安慰剂治疗。结果度伐利尤单抗显著延长了患者的总生存期。
（图一 度伐利尤单抗和安慰剂疗效对比）
安全性分析显示，度伐利尤单抗巩固治疗未观察到预期以外的毒性，免疫相关毒性发生率较低，肺炎和放射性肺炎的发生率没有显著增加。
基于PACIFIC研究结果，度伐利尤单抗已被美国、欧盟、日本以及我国批准用于不可手术的III期非小细胞肺癌同步放化疗获益后的巩固治疗。
局部晚期非小细胞肺癌治疗的三大问题
虽然度伐利尤单抗已经作为局部晚期非小细胞肺癌标准用药，但临床实践中仍然有三大问题：
01
问题一
我国局部晚期患者实际上只有20%-25%接受同步放化疗治疗，那意味着75%-80%的患者不适用于PACIFIC研究的治疗方案。
虽然现有研究已经证实同步放化疗的生存获益大于序贯放化疗（一般先化疗再放疗），但因为顾虑不良反应等原因，很多患者依然是接受序贯放化疗。
而PACIFIC研究并不包括接受序贯放化疗的患者，因此序贯放化疗获益后继以PD-1/PD-L1单抗巩固治疗能否延长患者总生存期依然是个未知数。
目前我国基石药业已开展一项名为Gemstone-301的III期临床研究，评估同步放化疗或序贯放化疗获益后继以CS1001巩固治疗的疗效和安全性，CS1001是我国基石药业自主研发的PD-L1单抗。
这项研究主要招募中国患者，大约需要2年时间才能有初步结果，如果研究结果是积极的，那么接受序贯放化疗的患者也能通过PD-L1单抗巩固治疗获得更大的生存获益。
02
问题二
无论PACIFIC研究还是Gemstone-301研究均招募放化疗后疾病未有进展的患者，然而即使疗效更好的同步放化疗依然有约30%的患者出现疾病进展，这部分患者是无法接受PD-1/PD-L1单抗巩固治疗的，那么能否将PD-1/PD-L1单抗与放化疗同时使用，使更多患者获益呢？
DETERRED研究是一项II期临床研究，评估同步放化疗中加入阿替利珠单抗（T药，商品名泰圣奇）并继以阿替利珠单抗12个月巩固治疗的安全性和疗效。研究分为两组：
01
组1：
10例患者，先放疗和低剂量CP化疗（卡铂+紫杉醇）同步，之后全剂量CP化疗+阿替利珠单抗2疗程，之后继续阿替利珠单抗巩固治疗12个月。
02
组2：
30例患者，同步放化疗（CP化疗）同时加入阿替利珠单抗，之后之后全剂量CP化疗+阿替利珠单抗2疗程，之后继续阿替利珠单抗巩固治疗12个月。
研究结果显示同步放化疗加入阿替利珠单抗（PD-L1单抗）不良反应发生率与历史数据相比并没有显著增加。
组1/组2的3级及以上的总不良反应发生率分别为80％/ 80％；3级及以上的免疫相关不良反应发生率分别为30％/ 20％；2级及以上的肺炎发生率分别为10％/ 16％。
疗效方面组1的中位无进展生存期为18.6个月，中位总生存期为22.8个月。组2的中位无进展生存期为13.2个月，中位总生存期未达到。PD-L1表达状态与复发无关。
NICOLAS研究是一项II期临床研究，评估同步放化疗加入纳武利尤单抗（O药，商品名欧狄沃）并继以纳武利尤单抗巩固治疗的疗效和安全性。
研究结果显示最常见的不良反应为贫血、疲劳和肺炎，没有观察到意料之外的不良反应。疗效方面1年无进展生存率为50%。
一项I期临床研究评估同步放化疗（CP化疗）加入帕博利珠单抗（K药，商品名可瑞达）的安全性和疗效，研究分为5个队列：
队列1 全剂量（200mg，每3周一次）帕博利珠单抗，在同步放化疗后2-6周使用。
队列2 低剂量（100mg，每3周一次）帕博利珠单抗，在同步放化疗第29天开始使用。
队列3 全剂量帕博利珠单抗，在同步放化疗第29天开始使用。
队列4 低剂量帕博利珠单抗，在同步放化疗第1天开始使用。
队列5 全剂量帕博利珠单抗，在同步放化疗第1天开始使用。
研究结果显示，所有队列均没有观察到剂量限制性毒性，这个研究的剂量限制性毒性定义为帕博利珠单抗（PD-1单抗）的第一疗程没有出现≥4级肺炎。
队列5出现1例5级肺炎（死亡）。1例患者出现3级肺炎。除肺炎（10%）外，最常见的≥3级治疗相关不良反应为淋巴细胞减少（24％），呼吸困难（10％）和中性粒细胞减少（10％）。4例患者（18％）发生了与免疫相关的≥3级不良反应。
疗效方面，在接受至少一剂帕博利珠单抗治疗的所有21例患者中，中位无进展生存期为18.7个月，其中6个月和12个月的无进展生存率分别为81.0％和69.7％。
在接受至少两剂帕博利珠单抗治疗的19例患者中，观察到部分缓解14例（74％），完全缓解3例（16％），疾病稳定1例（5％）。
这些患者的中位无进展生存期为21.0个月，其中6个月和12个月的无进展生存率分别为84.2％和78.2％。没有观察到PD-L1状态与无进展生存之间的关联。
现有的临床研究显示同步放化疗同时加入PD-1/PD-L1单抗是可以耐受的，能否提高疗效则仍需大规模的对照研究验证。
03
问题三
PCIFIC研究纳入了EGFR/ALK阳性患者，但亚组分析显示EGFR突变患者接受度伐利尤单抗巩固治疗的获益不明确，基于此Gemstone-301研究明确排除了EGFR突变患者。
然而我国非小细胞肺癌患者中EGFR突变比例非常高，尤其是腺癌患者接近1半是EGFR突变，那局部晚期EGFR突变患者同步放化疗能否联合靶向治疗呢？
一项II期临床研究评估了吉非替尼诱导治疗+同步放化疗的疗效和安全性，研究纳入21例局部晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者，患者都没有T790M突变、活动性肺炎及上腔静脉综合症。
患者先接受8周EGFR靶向药吉非替尼的诱导治疗，如果疾病没有进展也耐受不良反应则进入同步放化疗阶段，化疗方案为顺铂+多西他赛，放疗剂量为60Gy，分30次完成。
结果吉非替尼诱导治疗阶段有3例患者终止治疗，包括1例疾病进展，1例肝损伤，1例希望接受质子治疗。17例患者接受同步放化疗，16例完成治疗，1例因放射性肺炎终止治疗。
经过47.5个月的随访，患者的1年和2年无进展生存率分别是58.1%和36.9%，2年总生存率为90%。
不良反应方面，诱导治疗阶段与吉非替尼不良反应类似，严重的不良反应是肝损伤造成的肝功能异常，这是吉非替尼较多见的严重不良反应。
同步放化疗阶段最常见的严重不良反应为白细胞减少和中性粒细胞减少，≥3级发生率分别为77%和65%。放射性肺炎的发生率为82%，但都是轻度的，没有≥3级严重病例。
总的来说不管是靶向药诱导治疗阶段还是同步放化疗阶段，不良反应与先前的研究差异不大。
目前日本正在进行一项吉非替尼联合胸部放疗治疗EGFR突变的局部晚期非小细胞肺癌的单臂II期临床研究（WJOG6911L），吉非替尼治疗将持续2年。
靶向治疗有可能提高同步放化疗的疗效，但靶向药治疗与胸部放疗同步的安全性仍需要验证。
结语
PACIFIC研究改变了局部晚期非小细胞肺癌的治疗局面，使一部分患者获得了更大的治愈可能。然而在临床实践中适合PACIFIC研究的治疗方案人群有限。通过免疫治疗和靶向治疗与同步/序贯放化疗的结合有望扩大获益人群，为局部晚期患者带来更多治愈希望。