手术后的辅助EGFR靶向治疗已经逐渐走进临床，可以显著延缓EGFR突变患者的术后复发，但辅助EGFR靶向治疗能否延长患者总生存期依然是个悬而未决的问题。

本文就最近的研究分析辅助EGFR靶向治疗延长患者总生存期的可能性，并展望未来个体化辅助治疗。

有三个重要因素影响接受辅助EGFR靶向治疗患者的总生存期，分别是脑转移、肿瘤异质性以及复发后靶向药的疗效，接下来将逐一分析这些因素如何影响接受辅助EGFR靶向治疗患者的总生存期。

脑转移

为什么脑转移很重要呢？我们先了解一下ADJUVANT研究中患者的复发模式，吴一龙教授牵头的ADJUVANT研究很重要，这是首个针对EGFR突变患者辅助靶向治疗的大型III期临床研究，为我们了解辅助靶向治疗提供了很多重要的数据。

ADJUVANT研究将疾病复发类型分为三类，即局部复发、颅外转移和中枢神经系统转移。

局部复发定义为支气管残端、原发肺叶、同侧肺门或纵隔淋巴结或隆突下淋巴结；颅外转移定义为除外中枢神经系统转移以外的远处转移；中枢神经系统转移定义为颅内转移。

吉非替尼辅助靶向治疗的复发模式和标准化疗（长春瑞滨+顺铂，VP）的复发模式存在一定的差异。

总体而言，两组局部复发率都相对较低，其中中枢神经系统是吉非替尼辅助治疗组最常见的首次复发部位，占27.4%（29/106），相比于辅助VP化疗组（21/87，占24.1%），差异无统计学意义（P=0.611）。

已有的回顾性研究显示局部复发的患者再接受局部治疗后基本不影响患者的5年生存率，影响患者总生存期的主要就是中枢神经系统转移，简化的理解就是脑转移，以及颅外的远处转移。

图一（A）辅助VP方案化疗组和（B）辅助吉非替尼组的首次复发部位，蓝色为无复发，红色为局部复发，绿色为中枢神经系统转移，橙色为颅外远处转移，黄色为无法定义。

吉非替尼组患者脑转移比例略高于化疗组会对患者生存有什么影响呢？

我们继续来分析不同部位的复发风险，我们先看总体的复发风险，如下图，蓝色曲线为化疗组复发率，红色曲线为吉非替尼组复发率，我们可以看到吉非替尼组在辅助治疗开始后21个月复发率开始明显攀升，到了24个月后，即停用吉非替尼后复发率继续加速攀升，直到36个月后吉非替尼组的复发率已经和化疗组差不多了。

虽然吉非替尼组的中位无疾病生存期（DFS）相比化疗组显著延长，但到第3年时两组复发率已经相差无几，这是辅助靶向治疗被认为只能延缓复发，不能治愈患者的重要原因。

图二 ADJUVANT研究中意向治疗（ITT）人群的总体复发率曲线，蓝色曲线为化疗组，红色曲线为吉非替尼组

但是如果根据首次复发部位分析复发风险，我们或许能看到不一样的结论。

下图为首次复发部位为颅外远处转移的发生率，同样蓝色曲线为化疗组，红色曲线为吉非替尼组，我们可以看到虽然吉非替尼组的颅外转移发生率在21个月后也开始逐渐攀升，但是攀升得很慢，红蓝两条曲线在第3年时依然明显分开没有重合，说明颅外远处转移不管在发生时间上还是发生率上吉非替尼组均低于化疗组，而颅外转移发生率降低有可能带来总生存期获益。

图三ADJUVANT研究中颅外转移发生率率曲线，蓝色曲线为化疗组，红色曲线为吉非替尼组

既然吉非替尼能显著降低颅外远处转移的发生率，那为何吉非替尼组第3年时的复发率和化疗组相差无几呢？原因在于脑转移。

下图为首次复发部位中枢神经系统转移的发生率，蓝色曲线为化疗组，红色曲线为吉非替尼组。这组图基本就是ITT人群总体复发率曲线的翻版，红蓝曲线最终重合，吉非替尼辅助治疗推迟了脑转移的出现，但不能降低脑转移的发生率。

图四ADJUVANT研究中脑转移发生率曲线，蓝色曲线为化疗组，红色曲线为吉非替尼组

好了经过上面的分析，我们可以看到是吉非替尼对脑转移较弱拖了后腿，其实先前很多EGFR靶向辅助治疗研究都是用第一代的EGFR靶向药，这些靶向药相对来说对脑转移的控制较弱，如果我们在辅助治疗阶段换上脑转移控制力较强的第三代靶向药能不能降低脑转移的发生率呢？

在一线治疗晚期患者的FLAURA研究中，随访15个月时，奥希替尼组中基线无脑转移患者的脑转移发生率为3%，低于第一代靶向药组患者的7%。

而在辅助治疗中奥希替尼能否降低脑转移发生率并最终改善患者总生存期呢？这需要等待ADAURA研究的相关数据。

肿瘤异质性

肿瘤异质性很好理解，虽然患者检测出有EGFR突变，但实际只有极少患者的肿瘤是纯粹的EGFR突变，多数患者总会有一些对EGFR靶向药原发耐药细胞，手术可以清除掉大部分原发耐药细胞，但EGFR靶向药并不能抑制已经扩散的少数耐药细胞，这可能导致复发。

ADJUVANT研究设计是探索辅助靶向治疗能否取代化疗，所以吉非替尼组患者是没有接受过化疗的，这也很可能是削弱吉非替尼组患者总生存期获益的重要因素。

那么为了对付耐药细胞能否采取联合治疗的方式呢？实际上在晚期患者的一线治疗上，联合治疗已经被证明可以提高疗效。比如日本和印度的III期临床研究已经证实吉非替尼联合化疗可以显著延长患者的总生存期。

中国、日本、美国的III期临床研究都证实厄洛替尼联合抗血管生成药物可以显著延长患者的无进展生存期，而且似乎对脑转移的控制有所提高。

那晚期患者的这些联合治疗方案能否提前用到术后辅助治疗呢？实际上是有类似的研究，当然考虑到化疗的毒性，对于术后的患者不会长期持续化疗，所以这些研究一般是4周期辅助化疗，联合辅助靶向治疗或者4周期辅助化疗结束后再继续辅助靶向治疗。

Peng Xie等的EGFR突变非小细胞肺癌辅助EGFR靶向治疗的荟萃研究显示，单独的EGFR靶向治疗相比辅助化疗可以显著延长无疾病生存期，即能延缓复发，但总生存期没有显著差异。

而EGFR辅助靶向治疗+辅助化疗相比单独的辅助化疗可显著延长无疾病生存期和总生存期(DFS: OR, 0.48; 95%CI, 0.34-0.68; P < 0.00001; heterogeneity I2= 15%, P = 0.29; OS: OR, 0.50; 95% CI, 0.31-0.78; P = 0.003; heterogeneity I2 = 57%, P = 0.05)。

目前正在进行的ADAURA研究则是大部分患者接受完辅助化疗后才入组接受奥希替尼或安慰剂，期望化疗+奥希替尼辅助治疗可以有显著的总生存期获益。

复发后靶向药的疗效

辅助靶向治疗是否影响复发后靶向治疗的疗效呢？是否会提早耐药？这是大家很关心的问题。

关于这个问题目前已经有一些小型的研究，研究结果均显示，接受一代EGFR靶向药辅助治疗期间出现复发的患者出现T790M概率较高，而停药后才出现复发的患者很少出现T790M，停药后复发的患者再次接受一代EGFR靶向药治疗的疗效与晚期一线治疗的疗效相近，并没有明显的削弱。

这提示，辅助靶向治疗停药后复发的患者可以从复用原来的靶向药获益，这有利于延长患者的总生存期。

图五Geoffrey R. Oxnard等人的回顾性研究中，辅助靶向治疗停药后再次接受靶向治疗的至治疗失败时间（TTP，实线）和总生存期（OS，虚线）

图六 II期临床研究SELECT中，辅助厄洛替尼复发患者再次厄洛替尼治疗的持续时间，中位13个月。

那么问题来了，辅助靶向治疗期间出现复发的患者比例大不大？毕竟这些患者可能会对靶向药提早耐药。

Geoffrey R. Oxnard等人的回顾性研究显示辅助靶向治疗期间出现复发的比例是31.8%，SELECT研究中这一比例为10%，而在 ADJUVANT研究中停药前累计复发率约40%，这可能与患者的疾病分期与是否接受过辅助化疗有关.

但这个比例不算小，不过这些患者可能相当一部分是可以接受局部治疗：Geoffrey R. Oxnard等人的回顾性研究中辅助靶向治疗期间复发的患者中86%为肺内或仅淋巴结复发，而ADJUVANT研究中停药前累计脑转移发生率约20%，而停药前累计颅外远处转移发生率约10%。

总的来说辅助靶向治疗期间复发的患者可能是靶向药难治的患者，不过这些患者中有相当一部分可以接受局部治疗。期待ADJUVANT研究和ADAURA研究有更多复发后治疗的数据，有利于我们认识辅助靶向治疗长期获益情况。

图七 Geoffrey R. Oxnard等人的回顾性研究中，辅助EGFR靶向治疗复发模式

展望未来——个体化辅助治疗

晚期非小细胞肺癌已经是个体化，根据患者的基因状态，免疫微环境选择合适的治疗方案。但是在可手术的中早期非小细胞肺癌治疗中，仍然大体上将非小细胞肺癌看作成一种疾病，手术是最主要的治疗手段，辅助治疗只有单一的化疗。

我们知道辅助化疗的5年生存获益仅为5%，具有淋巴结转移的II至IIIA期疾病的患者，其5年生存率仅为40％至50％，这代表有一半的患者活不过5年，有巨大的未被满足的医疗需求。

ADJUVANT研究为可手术的非小细胞肺癌开辟了个体化辅助治疗新方向，可手术的EGFR突变患者接受辅助EGFR靶向治疗，可显著延缓复发，如果选择合适的治疗方案还可能有生存获益。那么ALK融合的患者呢？没有EGFR/ALK异常的患者呢？他们有个体化的辅助治疗方案吗？

正在进行的ALCHEMIST研究是个体化辅助治疗更进一步的尝试，可手术的非小细胞肺癌患者在手术完全切除肿瘤且接受完标准的辅助化疗或放疗后，如果是非鳞癌EGFR突变则随机接受厄洛替尼或安慰剂辅助治疗；如果是非鳞癌ALK融合则接受克唑替尼或安慰剂辅助治疗，如果是非鳞癌EGFR/ALK阴性或鳞癌患者则接受PD-L1检测，并随机接受纳武利尤单抗（O药）辅助免疫治疗或临床观察。

复发患者将再次进行活检以便了解辅助治疗对基因和免疫微环境的影响。非常期待ALCHEMIST研究为个体化辅助治疗提供确切的证据。

最后我们还不能忘记ctDNA，随着ctDNA检测的普及和证据的累积，这种技术很可能应用于肿瘤复发的监测，并根据ctDNA检测结果提前精准干预，真正做到治未病。