细胞的癌变与DNA及表观遗传等遗传信息的突变有关，这些变化会影响细胞的正常功能，包括细胞增殖、程序性细胞死亡（细胞凋亡）和DNA修复。损伤累积的越多，癌症发生的风险就越高。

吸烟

吸烟是目前为止导致肺癌的主要原因。香烟烟雾中含有至少73种已知的致癌物质，包括苯并芘、NNK、1,3-丁二烯，以及钋-210等放射性物质。

以发展中国家在2000年的资料来看，患肺癌死亡的男性中90%是吸烟所致（女性为70%）。吸烟导致的肺癌患者占了肺癌病人的85%。

被动吸烟（吸二手烟，意为吸入其他吸烟者产生的烟草烟雾）也是导致不吸烟的人患上肺癌的原因。美国、欧洲，和英国的研究都表明被动吸烟者患肺癌风险在显著增加。和吸烟者共同生活的人患病风险增加20-30%，而工作环境中有二手烟的人其患病风险增加16-19%。而研究亦显示侧流烟比直接吸烟更危险。美国每年有大约3,400人死于被动吸烟造成的肺癌。

氡气

氡是一种无色无味的气体，由地壳中存在的铀的衰变产物镭裂变后生成。这些放射衰变产物会使遗传物质电离，进而导致基因产生某些致癌突变。氡气是美国肺癌的第二常见的暴露因子。每年导致约21,000人死亡。氡气浓度每立方米升高100贝可（100 Bq/m³），其致癌风险就会增加8-16%。

氡气含量随区域和下层土壤、岩石的成分变化而不同。美国每15个家庭中就有大约一个的氡气水平超过了建议量每升4皮居里（4 pCi/l）。“密闭”、“通风不足”、“一楼的地板有裂缝，使得土壤中的氡逸散到室内”的建筑，将有较高浓度的氡。

石棉

石棉可导致多种肺病，包括肺癌。石棉者和吸烟会产生协同作用，大幅增加罹患肺癌的机会。吸烟者工作环境中有石棉时，其患肺癌风险较一般人高了45倍。

石棉也可导致胸膜癌变，称为间皮瘤（和肺癌不同）。

空气污染物

户外空气污染物会增加罹患肺癌的风险，特别是燃烧化石燃料产生的废气。悬浮细颗粒（PM2.5）和硫酸盐气溶胶也会稍微提升风险，此类污染物常来自于汽车排放的废气。二氧化氮浓度每增加10 ppb，人患肺癌风险就上升14%。据估计，1-2%的肺癌由户外空气污染所致。

初步证据支持室内空气污染会使患肺癌风险增加，包括做饭和取暖时燃烧木材、木炭、粪便或作物残茬。暴露于室内煤烟的女性，罹患肺癌风险会提升大概一倍，许多生物质燃烧后的副产品是已知或可疑的致癌物。这一风险影响全球大约24亿人，据信约有1.5%的肺癌死亡病例是由此导致。

遗传因素

约8%肺癌由遗传因素所致。若亲属中有肺癌患者时患病风险会增加一倍， 本疾病可能由多基因共同调控。目前已知5、6和15号染色体上的基因多态性会影响患肺癌的风险。

其他原因

许多其它物质、职业及所处环境都与肺癌有关联。

国际癌症研究机构（IARC）声称有“充足证据证明”以下物质是肺部的致癌物：

• 某些金属（铝制品、镉及其化合物、铬(VI)化合物、铍及其化合物、钢铁、镍化合物、砷及无机砷化合物、地下赤铁矿）
• 一些燃烧产物（不完全燃烧产物、煤（家庭烧煤所致室内排放物）、煤的气化物、煤-焦油沥青、焦炭生产所排放物质、煤烟、柴油机排放气体）
• 电离辐射（X射线、伽马射线、钚）
• 一些有害气体（甲醚（工业级）、双氯甲醚（氯甲基）、硫芥、MOPP、油画释放的气体）
• 橡胶制品和结晶矽尘
• 硬皮症患者罹患肺癌风险稍高