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導讀：胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）或鈉-葡萄糖共轉運體-2抑制劑（SGLT-2）能夠帶來心血管和腎臟獲益，近年來一直廣受關注，並且隨著部分藥物進入醫保以及價格的降低，臨床使用也會越來越廣泛，因此加深對藥物的了解很有必要。那麼這兩類藥物各自有哪些特點？目前留有哪些疑問？又該如何選用呢？
糖尿病管理應關注心腎終點
2型糖尿病（T2DM）患者葡萄糖穩態的異常以及其他代謝紊亂與心血管和腎臟疾病風險的增加有關，並且會相互影響相互加重。因此，目前關於T2DM高血糖管理的共識報告均採用了以心腎代謝作為管理目標的觀點。
美國糖尿病協會和歐洲糖尿病研究協會公布的指南強調了一種個體化的管理方法，即以生活方式為基礎，以二甲雙胍作為初始的降糖治療方案，當需要加強血糖控制時，二線降糖藥物的選擇應以心腎因素為指導，例如，將GLP-1RA或SGLT-2i作為伴有動脈硬化性心血管疾病（ASCVD）的T2DM患者的首選藥物。
GLP-1RA和SGLT-2i各有優點
降糖、減重和降壓：GLP-1RA和SGLT-2i都是經證實的T2DM患者的良好治療選擇，針對這兩種藥物的3期臨床試驗以及為數不多的頭對頭研究表明，長效GLP-1RA相比SGLT-2i，能夠帶來更高的降和減重體重獲益，但在降壓方面二者差異不大。作為二甲雙胍單藥治療不佳的聯合用藥，二者的低血糖風險都很低，並且對於血糖控制均能帶來長期的穩定效果，但胰島素絕對缺乏的患者不能選用。
心衰、卒中獲益：Meta分析表明，GLP-1RA和SGLT-2i在降低ASCVD相關不良心血管事件的復合結果（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）以及對其中各組分方面，作用相似。不過，與SGLT-2i相比，GLP-1RA的使用更多的與致死性和非致死性卒中的減少相關，而SGLT-2i在所有試驗中都減少了心力衰竭的住院人數，並且SGLT-2i的這種作用比起對ASCVD的作用更為明顯，而這並不是GLP-1RA的治療特點。所有這些心血管效應都是在二甲雙胍治療和標準降壓降脂治療的背景下表現出來的，並且似乎與降糖療效無關。
最近的研究已經確定了GLP-1RA和SGLT-2i降低ASCVD不良終點的潛在機制——降低血壓、胰島素抵抗、體重和異位脂肪是關鍵的候選因素。另外，減少炎症、改善血管鬆弛和增強心肌活力可能也與此有關，另一個與SGLT-2i帶來心力衰竭獲益的可能原因是滲透性利尿導致的血漿容量減少。
腎臟保護：有研究顯示，GLP-1RA和SGLT-2i均能降低微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的發生和進展，並在一些研究中還降低了大量白蛋白尿。雖然SGLT-2i最初可能導致eGFR的小幅下降，但這通常是暫時的。總結來說，GLP-1RA給予的腎臟保護主要與針對蛋白尿的積極作用有關，而SGLT-2i提供了額外的腎小球濾過率的長期保護，並且這些作用似乎與基線腎功能無關。
SGLT-2i和GLP-1RA能否用於心血管病一級預防？
心血管預後試驗的亞組分析和Meta分析表明，GLP-1RA和SGLT-2i對於ASCVD的預防作用很小，但試驗證據尚未揭示其長期效應。
SGLT-2i用於心衰發展的一級預防可能更有希望，並且與保留射血分數的心衰相比，對於遏制降低射血分數心衰的發展可能更有效。另一方面，外周動脈疾病不包括在心血管不良事件的心血管結局試驗中，因此患者可能受到SGLT-2i引起的血漿容量收縮的不利影響。
GLP-1RA和SGLT-2i該如何選擇？
對於T2DM患者來說，二甲雙胍和綜合方式管理仍然是一線治療方案，如患者伴有ASCVD、CKD、HF或高危指征，則應按下方案選擇用藥。
1.合併ASCVD患者
對於確診ASCVD或伴有高ASCVD風險指征（如年齡≥55歲，左室肥厚，冠狀動脈、頸動脈或下肢動脈狹窄＞50%）的T2DM患者，應選擇經研究證實可帶來CVD獲益的GLP-1RA或SGLT-2i，但選擇後者的前提是患者eGFR水平要符合藥物要求。
2 .合併心衰的患者
對於合併心衰，尤其是HFrEF（LVEF＜45%）的T2DM患者，優選經證實能夠帶來HF獲益的SGLT-2i，但前提是患者eGFR滿足相應藥物的要求。而對於對SGLT-2i不耐受、存在禁忌或eGFR不滿足要求的患者，可選擇經證實帶來CVD獲益的GLP-1RA。
3.合併CKD的患者
對於合併CKD的患者[eGFR 30-60mL/min/1.73m^2或UACR＞30mg/g（特別是UACR＞300mg/g）]，優先選擇經研究證實有CKD獲益的SGLT-2i，而對於對SGLT-2i不耐受、存在禁忌或eGFR不滿足要求的患者，可選擇經證實有CVD獲益的GLP-1RA。
此外，初步證據表明早期引入GLP-1RA可以幫助保護胰腺β細胞質量，防止骨質流失，並維持認知功能，而使用SGLT-2i可降低急性腎損傷的風險，改善高尿酸血症，臨床醫生在處方時也可以予以考慮。
參考資料：
[1] Clifford J Bailey.Choosing GLP-1 receptor agonists or SGLT-2 inhibitors by cardiorenal risk[J].THE LANCET DIABETES AND ENDOCRINOLOGY.December 13, 2019DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30414-0
[2] American Diabetes Association. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetesd2020[J].Diabetes Care 2020;43(Suppl. 1):S98–S110 | https://doi.org/10.2337/dc20-S009
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