導讀：2020年7月31日，「第二十三次全軍內分泌代謝病學術大會暨全軍內分泌代謝病學術線上會議」火熱召開，在本屆「全軍會」上，來自火箭軍特色醫學中心的李全民教授以「糖尿病腎病與視網膜病變——一個藤上兩個瓜」為題發表了精彩演講 （掃描文末二維碼，進「醫脈通-內分泌群」） 。
糖尿病視網膜病變（DR）和糖尿病腎病（DN）是常見的糖尿病微血管病變，它們之間有哪些關聯？以預後為導向的糖尿病分型能否起到對DR和DN預測作用？
DR和DN的關聯性
1.兩種常見的糖尿病微血管併發症
糖尿病腎病（DN）和糖尿病視網膜病變（DR）是常見的糖尿病微血管併發症。其中DN發生在20%-40%的糖尿病患者中，是終末期腎病的主要病因之一。DR是20-74歲成年人致盲的主要原因，幾乎所有的1型糖尿病和60%的2型糖尿病在20年後會發生DR。
此外，腎臟與眼睛在起源、發育和結構方面有著驚人的相似性，因此眼睛不僅是心靈的窗口， 視網膜也可以說是腎病的窗口。
例如，多因素Logistic回歸分析顯示：DN是唯一獨立與DR相關的併發症，DR提示發生DN的可能性增加了至少3.78倍，嚴重的增殖性DR提示DN風險甚至達到23.56倍。在糖尿病人群中，有CKD提示存在DR（46.0% VS. 31.6%）的可能性更高，而DR人群中DN的患病率也高於無DR人群（19.4% VS. 4.1%）越來越多的臨床和基礎研究證實DN和DR存在極大的相關性。
2.DN和DR的危險因素重疊性很高
糖尿病腎病和視網膜病變的危險因素存在著非常強的重疊性，如下表。
3.DR、DN共同的發病機制
（1）糖基化終末產物的大量堆積：使細胞外基質的基底膜分子間的交聯，從而導致微血管病變。AGEs在視網膜大量聚集，是導致視網膜毛細血管周細胞凋亡，DR發生的重要原因。
（2）多元醇通路活化：血糖升高山梨醇大量生成，在細胞內堆積造成高滲狀態，大量細胞外液滲入，導致腎臟、視網膜內皮細胞水腫。同時，多元醇通路的激活可以誘導血管緊張素系統的活化，導致腎損害。
（3）氧化應激：糖尿病時，視網膜和腎小球中甘油二酯水平升高，繼而激活PKC及其下游多條通路，引起基膜增厚、細胞外基質增加、血管通透性增加及新生血形成。
（4）蛋白激酶C：導致轉化生長因子過表達、IV型膠原及纖維黏連蛋白降解減少，最終導致腎小球或腎小管基底膜增厚，促進DN的發生髮展。PKC激活可導致視網膜毛細血管通透性增加，增加內皮素-1的生成，致血管收縮，視網膜血流障礙。
（5）血流動力學改變：腎小球高濾過對腎小球固有細胞均會造成不同程度的影響導致血管活性因子異常，血管反應性改變，系膜區增寬，腎小球基底膜增高等。同時血流動力學的異常可導致RAS的激活，增加了腎組織增生和纖維化。近年來研究顯示，RAS系統不僅參與的DN的發生、發展，對於DR也是有相類似的效應。糖尿病患者纖維蛋白原增加，血小板異常凝集、黏附功能亢進及紅細胞變形能力下降，聚集能力增加，均可導致視網膜毛細血管內皮損害，從而導致DR的發生。
（6）細胞因子：VEGF是DN和DR疾病進展中較為重要的細胞因子之一，VEGF可以改變內皮細胞結構、功能，導致腎小球細胞外基質增生腎小球毛細血管通透性增加，可以促進視網膜微血管的內皮細胞遷移、增殖，增加血管通透性，同時VEGF有很強的促進有絲分裂的作用，能特異性刺激血管內皮細胞增殖和遷移，參與新生血管的形成過程，被認為是與PDR新生血管形成聯繫緊密的一個因子。
4.在臨床表現及病理上，兩者具有平行性
DN的發展及病理改變：
DN患者早期無明顯臨床症狀，1型糖尿病患者多是在5-10年後出現蛋白尿，2型糖尿病患者的DN發病隱匿，一些患者發現糖尿病的同時已經出現腎臟疾病。
DN的病理改變主要累及腎小球，腎小管及腎血管等。腎臟各層結構。
DN首先是腎小球濾過率增加，此時患者腎臟活檢多無病理組織學改變。隨著腎小球濾過率的進一步升高，患者開始出現微量白蛋白尿，腎活檢可見基底膜增厚系膜細胞增殖，基質增寬，纖維蛋白原滲出。
患者蛋白尿逐漸増加至大量蛋白尿，腎小球濾過率下降，病理表現為腎小球基底膜增厚及系膜基質增寬，現典型的K-W結節。進一步進展為硬化性腎小球。
DR的發展及病理改變：
視網膜毛細血管主要由血管內皮細胞和周細胞組成。
周細胞與大血管平滑肌相似，具有收縮功能，可調節視網膜毛細血管局部的血流和血管通透性，其對內皮細胞起支持作用，還可通過接觸抑制對內皮細胞的增殖起抑制作用。
DR的病理改變以視網膜毛細血管周細胞喪失為開始，繼之出現基底膜增厚，內皮細胞增生，微血管瘤形成，繼而引起管腔狹窄、閉塞和血流改變，促進DR後期發生視網膜缺血、缺氧和新生血管形成。
DR的疾病初期視網膜毛血管周細胞和管壁內皮細胞受到高糖的損害，導致毛細血管彈性下降，被動擴張形成短路血管，臨床表現為微血管瘤；進而血管通透性增加，導致滲增多，表現為黃色硬性滲及棉絮斑。當損害進一步加重時，短路血管的形成導致臨近毛細血管血流減少，使毛細血管細胞成分減少或消失，形成無細胞性毛細血管，毛細血管生成增多，導致視網膜形成無灌注區表現。後期視網膜毛細血管閉塞，視網膜大面積缺血，導致新生血管形成。新生血管可由視網膜表面長人內界膜與玻璃體界膜之間，形成纖維血管膜，同時新生血管容易出血，大量的血進入玻璃體形成有機物，導致牽拉性視網膜脫離。
DR與DN間具有相互預測作用
1.DR對DN有預測作用
1型糖尿病研究中，糖尿病視網膜異常與腎小球損傷相關。研究表明：視網膜小動脈、小靜脈管徑改變與腎臟組織學改變相關，例如基底膜厚度，系膜基質體積增多等。
研究表明，DR的存在增加DN的發生率，合併DR患者是無合併DR的1型糖尿患者發生DN的13.39倍。
1型糖尿病伴大量蛋白尿的患者無DR的改變是很少見的，約為1.6%，因此DR結合大量蛋白尿診斷為DN的可能性較大。
Meta分析表明DR可以區分DN和非糖尿病腎病，其的敏感性為0.65，特異性為0.75。
許多研究通過多因素回歸分析表明，DR是DN最精確的預測因子，特別是增殖性糖尿病視網膜病變（PDR）可作為更敏感的預測因子，其特異性可以達到0.93-1.0。同時DR也可以預測DN的預後。
2.DN對DR有預測作用
有研究顯示無蛋白尿的1型糖尿病出現DR的患者比例為37.8%，相對較低。而DN為DR發生和發展的獨立危險因素。Wof等進行的1513例2型糖尿病的研究示腎小球濾過率降低及終末期腎病與DR的發生及嚴重程度相關。已診斷的2型DN腎小球濾過率的下降可能預測DR的發生。此外，一項對777例2型糖尿病患者進行7年隨訪研究，發現微量蛋白尿能預測DR進展。因此，DN對DR也有很強的預測作用。
糖尿病腎病的確診的金標準是腎穿刺活檢，但對操作要求較高，也有可能出現不良後果，因此人們試圖通過無創、簡便、低成本的眼底鏡檢查替代有創、難以預測的其他微血管併發症檢測手段。多項橫斷面研究顯示視網膜靜脈直徑的擴大與DR和DN的嚴重程度有關。
DN與DR的不平行性
儘管DN和DR同為糖尿病微血管病變，在發病機制方面相似，兩者有一定的相關性、平行性，但也有研究表明兩者並不完全平行，例如糖尿病患者出現腎臟疾病但無DR改變，或是糖尿病患者出現DR但無DN改變兩種情況。
1.DR、DN發病機制的差異
易感基因的不同：DR和DN都具有遺傳傾向性，不同種族的發病率和家族聚集性都是發生DN和DR的危險因素，研究表明，3號染色體和12號染色體是DR的易感基因，亞甲基四氫葉酸還原基因的異常，可導致DN和DR發病率不同
糖尿病視網膜病變也是神經血管性病變：DR不僅是糖尿病微血管病變，同時也是神經病變，視神經作為周圍神經系統的一部分，對缺氧、缺血及代謝親亂較為敏感。由於高血糖導致血流動力學異常，導致局部組織血流量下降，視神經營養代謝受損出現糖尿病相關性視神經病變。
細胞因子的不同：參與DR的因子有色素上皮衍生因子、生長抑素類似物、抗血管內皮因子、視黃醇結合蛋白4等。而參與DN的細胞因子有肝素結合細胞因子、幹細胞生長因子，肌醇加氧酶等。
2.影響DR、DN進展的因素不同
一項對604例T2DM患者進行了為期3年的回顧性隊列研究，隨訪DR（DR分期惡化）和DKD（估計腎小球濾過率下降＞12%）的進展。計算平均HbA1c水平和HbA1c變異性（HbA1c-VAR）。
結果表明：DR的進展與平均血糖水平顯著相關；而與DN的進展顯著相關的是血糖變異性和血脂異常。
糖尿病分型對DN、DR的預測作用
以預後為導向的分型方法將2型糖尿病分為以下5種類型。
研究顯示，在視網膜病變（至少輕度視網膜病變）、微量白蛋白尿方面，5種類型的差別不大， 但是在慢性腎病（至少3B期）和終末期腎病方面，嚴重胰島素抵抗型是明顯高於其他4種分型。
小結
最後，李全民教授總結道，DN和DR是一個藤上的兩個瓜，二者具有相關性但同時也存在不平行性，未來還需進一步探索。
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文章來源: https://twgreatdaily.com/zh-cn/kCARunMBLq-Ct6CZl6sh.html