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導讀：低磷酸酯酶血症（HPP）是一種罕見的遺傳性疾病，其特點是患者出現血清鹼性磷酸酶（ALP）水平降低以及骨礦化不全。今天，小編和大家分享一例因HPP患者間歇使用雙膦酸鹽，導致的非典型脛骨近端應力性骨折的病例，提醒廣大醫務工作者在處方雙膦酸鹽前應留意對HPP的檢查。
雙膦酸鹽
雙膦酸鹽是用於各類骨疾患及鈣代謝性疾病的藥物。其能特異的與骨質中的羥膦灰石結合，抑制破骨細胞活性，從而抑制骨質吸收。通常用於治療骨質疏鬆症，變形性骨炎，惡性腫瘤骨轉移引起的高鈣血症和骨痛症等。主要包括阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉、依替膦酸二鈉和氯膦酸二鈉等。
病例分享
患者為63歲的白人女性，2018年12月因持續2周的右側脛骨上部非創傷性疼痛來醫院就診，無全身症狀。既往病史，患者在2009-2013年期間左右跖骨發生反覆的應力性骨折，用藥記錄顯示，患者於2014年6月開始使用阿倫膦酸鹽（70毫克/周），但自用藥起至到本院就診共發生過4次間斷，間隔時間最長的一次為11個月，最短的一次為4個月，未使用過糖皮質激素，無口腔相關問題。患者曾於2011年接受腹腔鏡下右腎上腺腫瘤切除術，術後患者停止抗高血壓藥物治療。
經檢查，患者全身狀況良好，體質指數為36.1kg/m^2，觸診沿右脛骨上軸有壓痛感。常規X射線顯示骨膜反應，未見喙突骨折或橫向（應力）骨折（圖1）。同位素^99m鎝骨掃描顯示右脛骨近端區占位增加（圖2）。骨活檢結果顯示無惡性腫瘤或感染的跡象，患者經雙能X線骨密度儀檢測的骨密度T值，腰椎為-1.19，股骨頸為-1.87。血清和尿液蛋白電泳均未檢測到單克隆免疫球蛋白（M蛋白）。
骨折發生時，患者的骨代謝生化指標正常：鈣2.38mmol/L，磷酸鹽1.32mmol/L，鹼性磷酸酶39U/L（正常範圍30-115U/L），甲狀旁腺激素5.6pmol/L（正常範圍1.6-6.9pmol/L），25-羥基維生素D為59nmol/L（正常範圍50-150nmol/L），eGFR 83ml/min/1.73^2。
註：A.在患者最初出現疼痛時，顯示脛骨近端骨膜反應；B.1個月後，脛骨近端軸出現無移位的病理骨折；C.2個月後骨折線更為明顯，有早期骨痂形成的跡象；D. 6個月後顯示骨癒合
圖1 低磷酸酯酶血症患者非典型性脛骨近端應力性骨折的演變
圖2 同位素^99m鎝骨掃描顯示右脛骨近端區域的血流灌注（a）和充血（b）
2009年時，患者的骨代謝情況基本良好，但需要引起注意的是血清ALP水平較低（23-28U/L，正常範圍30-115U/L）。而後期ALP水平的增高可能是脛骨近端不全性骨折的一種反應。此外，尿磷酸乙醇胺水平升高（13mmol/mol，正常範圍＜5mmol/mol），符合HPP的診斷標準，血清5-磷酸吡哆醛水平為110nmol/L（20-190nmol/L）處於正常範圍內。
治療方法：患者被建議停止服用阿倫膦酸鹽，轉而採取保守治療方案（止痛藥、碳酸鈣、維生素D以及非負重式鍛鍊），骨折逐漸癒合。在未服用維生素B6的情況下，患者血清5-磷酸吡哆醛水平已恢復到正常水平的上限（190nmol/L）。
病例討論
1.容易被忽視的低水平ALP
這是第一例有關HPP成年患者因間斷服用雙膦酸鹽類藥物導致的非典型性脛骨近端應力性骨折的病例報告，雖然之前也有類似報道，但患者均為雙膦酸鹽類藥物的長期服用者。HPP是由非特異性ALP基因突變引起的，目前已經確定300多個突變類型。成人HPP的臨床特徵包括骨折傾向、乳牙的早期脫落和肌肉骨骼疼痛等，嚴重程度通常與症狀出現的年齡有關，其中乳牙早期脫落（牙齒型低鹼性磷酸酯酶症）是最輕微的一種症狀。
高水平的ALP在臨床上主要是用於骨軟化症和Paget病等疾病的診斷，很少有人會關注低水平ALP對疾病的預警作用。HPP通常伴有ALP水平降低，因低ALP活性導致細胞外無機焦磷酸鹽的積累，進而抑制骨礦化，增加骨折風險。雙膦酸鹽類藥物在結構上類似於無機焦磷酸鹽，因此會通過與HPP相似的毒性機制抑制骨礦化，增加骨折風險，本病例中患者的ALP水平在之前低於正常水平。
2.雙膦酸鹽類藥物導致HPP患者非典型股骨骨折（AFFs）風險增加
2005年，AFFs首次被認為是雙膦酸鹽治療的罕見併發症，美國骨與礦物研究學會（ASBMR）於2010年發布了一份關於AFFs的立場聲明，並於2014年進行了修訂。考慮到此類骨折與應力性骨折和不全性骨折具有共同的特點——與積累、未經修復的微創傷有關，這提示AFFs的發生可能與長期使用雙膦酸鹽後無法重塑和修復損傷有關，而本病例中患者間歇使用雙膦酸鹽，同樣出現了AFFs。
HPP患者服用雙膦酸鹽導致不全性骨折的進一步機制直到最近才被提出，即雙膦酸鹽為焦磷酸鈣的類似物，可以通過與Zn2+和Mg2+的競爭性結合來進一步降低ALP活性，造成患者骨礦化不全，再加之重塑功能受損最終增加骨折風險。因此，在處方雙膦酸鹽前應對HPP進行檢查，一旦確診HPP建議使用其他藥物。
本文小結
HPP是一種相對常見但容易被誤診為骨質疏鬆症的疾病。如果發現患者的ALP水平較低，那麼在起始雙膦酸鹽治療前進行HPP相關檢查是有必要的。考慮到雙膦酸鹽會增加非典型股骨骨折的發生風險，如果確診患者患有HPP，建議使用其他藥物。
醫脈通編譯整理自：Usman H Malabu,Jack Lockett,Emma Lyster, et al. Atypical Tibial Fracture in a 63-Year-Old Woman With Intermittent Use of Bisphosphonate Unmasking Hypophosphatasia[J]. Journal of the Endocrine Society.2019. https://doi.org/10.1210/js.2019-00265.