眾所周知，糖尿病與生殖障礙密切相關，隨著糖尿病在全球的流行，以及1型和2型糖尿病在年輕女性中發病率的持續增加，臨床醫生將面臨越來越多的生殖問題的挑戰。
今天分享的這篇文章，作者圍繞糖尿病對女性生殖功能在各個生命階段的影響進行了全面總結，內容相當全面，正如文章標題，你想知道的，都包括在這篇文章里了，主要內容包括以下幾個方面：1）月經紊亂，2）糖尿病與生殖功能的相互作用機制，3）糖尿病與多囊卵巢綜合徵，4）生育能力，5）妊娠期併發症，6）更年期。
糖尿病與月經紊亂
對於1型糖尿病，既往研究顯示：相比非1型糖尿病婦女，1型糖尿病患者發生月經失調的比例要高得多。事實上，在胰島素引入治療之前，在1型糖尿病患者中，原發性/繼發性閉經，不孕不育，青春期發育缺失等現象非常常見。
除此之外，1型糖尿病患者月經初潮年齡較晚與糖尿病腎病和視網膜病變的風險加倍相關，以及糖尿病發病年齡和月經初潮年齡之間存在反向關係，這可能與代謝控制不良有關。
雖然在胰島素引入和隨後的強化治療之後，月經失調的比例有所下降，但這些異常仍然很普遍（圖1）。
圖1 1型糖尿病女性月經失調的演化
在近些年1型糖尿病的研究中，觀察到的最常見的月經紊亂的症狀包括：月經稀發和周期延長。尤其是在1型糖尿病的青少年患者中，月經紊亂的患病率約20%-80%，而1型糖尿病的成年女性中，月經失調的患病率為20%-40%。
有前瞻性研究顯示：患1型糖尿病的女性發生月經異常的風險是無1型糖尿病患者的6倍，並且隨著HbA1c的增加，風險變得更大，HbA1c每增加1%，月經周期即延長5天，這進一步強調了1型糖尿病患者代謝狀況和生殖功能障礙之間的關係。
對於2型糖尿病患者，雖然既往研究顯示：月經初潮較早的女性在晚年患2型糖尿病的風險較高，但由於青春期前女孩中2型糖尿病的患病率極低，因此並沒有關於2型糖尿病青少年月經初潮時間的研究。但是有研究顯示：相比非糖尿病患者，患2型糖尿病的女性月經過少的發病率要明顯升高。
曾經一項針對對190名新診斷為2型糖尿病的青春期女孩進行的多中心研究顯示：21%的女孩伴隨月經不規律症狀，並與BMI升高以及性激素和性激素結合球蛋白(SHBG)濃度的改變相關。
實際上，在2型糖尿病患者中，由於與肥胖之間存在交互作用，胰島素抵抗和生殖功能變得更加相關，並且BMI增加，與排卵功能障礙和月經周期異常密切相關，並獨立於糖尿病。脂肪的分布也影響月經失調，對於月經失調，腰臀比的增加似乎預示著20-40歲女性患月經稀發的風險更高。
另一個存在交互作用的因素是多囊卵巢綜合徵，在早髮型2型糖尿病患者中很多見，也是胰島素抵抗和肥胖的基礎，與生殖異常相關。目前尚不清楚，對於不合併多囊卵巢綜合徵或體重超標的2型糖尿病患者，或其他類型糖尿病，如MODY，是否有月經不調。因此仍需更多的研究來闡明多囊卵巢綜合徵、2型糖尿病和肥胖之間的相互作用。
糖尿病與生殖功能的相互作用機制
1. 1型糖尿病與下丘腦-垂體功能
早在1925年，Joslin就描述了胰島素治療對糖尿病婦女生殖功能的重要影響。在青春期延遲和原發性和繼發性閉經的1型糖尿病婦女中，胰島素治療改善了青春期發育和月經周期。
低促性腺素性功能減退症在胰島素絕對缺乏患者中相當常見，因為胰島素是下丘腦-垂體-性腺軸的重要調節因子(圖2)。通過使用鏈脲佐菌素處理過後的小鼠（嚴重胰島素缺乏的動物模型）進行的相關研究，加深了人們對糖尿病與性腺功能關係的理解。
圖2 1型糖尿病與生殖功能的相互作用機制
研究中小鼠表現為：無法控制的高血糖，代謝分解狀態，脂肪質量減少，血清瘦素濃度降低。胰島素和瘦素缺乏可抑制中樞神經系統Kispeptin的表達，而Kisspeptin是GnRH的一個重要刺激。
在沒有胰島素的情況下，外源性給予Kispeptin可以逆轉性腺功能減退。有人提出1型糖尿病婦女性腺功能減退機制可能包括：高血糖對下丘腦分泌GnRH的抑制作用(圖2)，但相關研究較少。除Kisspeptin外，中樞神經系統介質的變化也可能在GnRH分泌減少中起作用。不管機制如何，代謝異常似乎對生殖功能有有害影響。
繼發性性腺功能低下，引起的雌激素缺失，可能引起1型糖尿病女性相關併發症。而且1型糖尿病患者心血管疾病和骨量減少的發生相對較早，繼發性性腺功能低下所致的雌激素缺乏支持這一結果。因此，為了減少長期併發症，1型糖尿病需要通過直接和間接（通過生殖功能）的方法來獲得最佳血糖控制。
2. 糖尿病、胰島素與卵巢病理學
胰島素，胰島素抵抗和高血糖都可能導致1型/2型糖尿病患者的卵巢功能障礙。在卵巢的多個部個部位均可以表達胰島素受體，胰島素與胰島素受體，以及卵巢胰島素樣生長因子1(IGF-1)受體結合，模擬FSH和LH刺激卵巢，其作用稱為協同促性腺激素。
體外研究表明，胰島素可以刺激這些受體，增加顆粒細胞和膜細胞產生的雄激素、雌激素和孕酮。血清胰島素和睪酮濃度呈正相關，而通過提高胰島素敏感性的治療方法，可以降低雄激素濃度。
對於1型糖尿病，有研究顯示：在進入青春期前，1型糖尿病兒童存在生長卵泡數量增加，這提示胰島素治療對顆粒細胞有刺激作用。從生理機制來看，胰腺分泌胰島素到門靜脈，由於具有首過效應，胰島素會被大部分清除。
而在1型糖尿病中，皮下胰島素被直接吸收到全身循環系統，可以避開肝臟首過效應，從而使卵巢胰島素暴露水平增加。長期暴露於高濃度胰島素會通過刺激卵巢INS和IGF-1受體，導致卵巢雄激素分泌增加。這些因素導致1型糖尿病中多囊卵巢綜合徵的增加。此外，在1型糖尿病中，慢性高血糖可能通過晚期糖基化終末產物及其受體，對卵泡生成和卵巢功能造成影響。
對於2型糖尿病，由於內源性胰島素抵抗和高胰島素血症，可通過刺激卵巢顆粒細胞，引起卵巢增大，並伴有大量小的生長卵泡，這是2型糖尿病中多囊卵巢形態增加的原因。胰島素抵抗也可以通過阻止大的優勢卵泡的招募影響排卵。
在2型糖尿病中，內源性高胰島素血症驅動了高雄激素血症的產生(圖3)。隨著2型糖尿病病程的進展，β細胞功能降低，並且經常需要外源性胰島素治療，再次使卵巢暴露在高濃度胰島素下（如1型糖尿病一樣）。
圖3 2型糖尿病和生殖功能的相互作用機制
除此之外，對於其他合併胰島素減少的單基因糖尿病患者，如MODY，目前尚無相關研究。但總體而言，當卵巢胰島素暴露增加時，由於內源性或外源性胰島素，就有可能發生多囊卵巢，排卵障礙和高雄激素血症等異常。
糖尿病和多囊卵巢綜合徵
多囊卵巢綜合徵是育齡婦女中最常見的一種內分泌疾病，患病率高達8%-13%。多囊卵巢綜合徵是一種以胰島素抵抗和肥胖為基礎，並具有異質性一種疾病狀態。成人的診斷主要是基於以下標準中的任意兩項：1）排卵或月經功能障礙，2）高雄激素血症，3）超聲顯示多囊卵巢形態。
由於1型糖尿病需使用外源性胰島素治療，以及2型糖尿病的內源性高胰島素血症和胰島素治療，多囊卵巢綜合徵在糖尿病患者中的患病率預計會增加，但是在臨床上卻一直未得到重視。臨床處理可參考：2018 PCOS國際指南（PMID: 30052961）。
1. 1型糖尿病與多囊卵巢綜合徵
有薈萃分析顯示：在1型糖尿病女性中，合併多囊卵巢綜合徵比例高達24%，這遠高於一般人群。在上文中，作者強調1型糖尿病患者，由於外源性胰島素治療，可引起高雄激素血症、排卵和月經紊亂。
胰島素強化治療目前是1型糖尿病的標準治療，可以改善血糖，減少微血管和心血管併發症，儘管代價是體重增加。在DCCT研究中，接受胰島素強化治療患者，6年內體重平均增加4.75 kg，而且相比常規治療重，超重風險亦更高。
總體而言，胰島素強化治療的增加，引起了多囊卵巢綜合徵的出現和1型糖尿病患者肥胖率的上升，並導致胰島素抵抗-胰島素劑量增加-體重增加的惡性循環。
值得注意的是：1型糖尿病女性多囊卵巢綜合徵的生化和臨床表現可能與單獨患有多囊卵巢綜合徵的女性不同。1型糖尿病女性SHBG水平可能升高或正常，這是由於肝臟胰島素濃度低，而且游離雄激素濃度比無糖尿病的多囊卵巢綜合徵女性低（SHBG降低）。
儘管之前沒有這樣的框架，1型糖尿病可能會導致所謂的繼發性多囊卵巢綜合徵。多囊卵巢綜合徵在1型糖尿病女性中也可能被忽略，但是，鑒於其對生殖功能障礙的影響，潛在的體重增加和不利的代謝特徵，在處理1型糖尿病和預防育齡女性併發症時，需要考慮多囊卵巢綜合徵。
2. 2型糖尿病與多囊卵巢綜合徵
對於2型糖尿病患者，多囊卵巢綜合徵是導致女性血糖異常和2型糖尿病患者負擔增加的重要因素，而且在2型糖尿病患者中，多囊卵巢形態更常見，有研究顯示：印度女性和土耳其女性的患病率分別高達61%和34%。
如前所述，肥胖，胰島素抵抗，高胰島素血症，2型糖尿病和多囊卵巢綜合徵都對生殖功能有影響，並相互關聯。但目前的證據不足以梳理出每種因素對生殖功能障礙的相對貢獻，需進一步的大型縱向隊列研究明確這些關係。
無論多囊卵巢綜合徵的病因是內源性胰島素(2型糖尿病)，還是繼發於外源性高胰島素血症(1型/2型糖尿病)，多囊卵巢綜合徵與糖尿病之間的相互作用以及對生殖健康的影響都需要更多的認識和管理。同樣的，都需要進一步強調推廣健康的生活方式和體重管理。
3. 糖尿病多囊卵巢綜合徵治療總結
臨床醫生應定期審查糖尿病女性的胰島素劑量、體重增加、BMI和腰圍，重點是預防過度體重增加。
在患有月經功能障礙、高雄激素或肥胖的1型和2型糖尿病女性中，應考慮多囊卵巢綜合徵。
建議多囊卵巢綜合徵的女性進行2型糖尿病篩查。
鼓勵患有糖尿病和多囊卵巢綜合徵的女性每年進行心血管危險因素評估。
對於合併月經功能障礙和高雄激素血症患者，應採取生活方式干預，必要時可結合口服避孕藥。
二甲雙胍已被證實具有代謝益處，可考慮用於1型或2型糖尿病和多囊卵巢綜合徵的女性。
生育能力
針對糖尿病對妊娠女性生育能力影響的研究很少，其中一項對1999年-2008年間登記的孕婦隊列研究表明，與沒有糖尿病的女性相比，患有兩種類型糖尿病的女性的受孕率分別降低了24%（1型）和36%（2型），然而這種受孕率的下降可能是因為與多囊卵巢綜合徵的高發病率重疊，在這方面仍需要更多的研究去明確。
妊娠期併發症
既往研究顯示：糖尿病女性（1型和2型）發生妊娠併發症的風險增加。本文作者重點對妊娠丟失，大於胎齡兒和巨大兒、以及先兆子癇進行了討論。對糖尿病患者妊娠結局的系統回顧可參考：[PMID: 29356835]
1. 妊娠丟失
一直以來，孕前合併糖尿病會增加圍產兒死亡率風險，包括自然流產和死產。有研究顯示：相比普通人群，1型糖尿病的死產風險增加5倍，先天性畸形的風險增加10倍。血糖控制不佳會增加1型糖尿病流產風險，雖然隨著糖尿病護理的改善，1型糖尿病女性的自然流產和死產的患病率似乎在下降，但 1型糖尿病的流產風險仍然明顯高於一般人群。
而對於2型糖尿病，一項英國的研究顯示：2型糖尿病女性發生嬰兒死產風險增加2倍，圍產期死亡率增加2.5倍，先天性畸形風險增加11倍。
儘管高齡和肥胖會放大2型糖尿病女性胎兒不良結局的風險，但血糖控制仍然是引起圍產兒死亡率的一項重要決定因素，這一點與1型糖尿病女性相似。此外，相比正常人群，患有多囊卵巢綜合徵會增加流產風險，這可能會進一步導致糖尿病患者流產風險進一步增加。
2. 巨大兒和大於胎齡兒
巨大兒和大於胎齡兒在患有糖尿病的女性中很普遍，在1型糖尿病母親所生嬰兒中，高達50%的新生兒出生體重超過90%百分位。孕前和懷孕期間，特別是孕晚期，血糖控制不佳是預測巨大兒的重要指標。
然而，在波蘭1型糖尿病隊列中，儘管妊娠期間血糖控制明顯良好，巨大兒(定義為出生體重>4kg)的發生率仍高達23%，這表明存在血糖控制之外的其他因素在胎兒生長中發揮作用。除此之外，研究顯示：1型糖尿病女性存在BMI增加和妊娠期體重增加過多的趨勢，這兩者均與1型糖尿病女性巨大兒和大於胎齡兒有關。
對於2型糖尿病女性，大於胎齡兒的發生率亦可高達30%-40%。T2DM女性病程相對較短，因此HbA1c通常比1型糖尿病女性低，然而這一優勢似乎被母親超重和肥胖的上升趨勢抵消。有研究發現：近一半患有2型糖尿病的女性有過多的妊娠體重增加，這與嬰兒出生體重較高獨立相關。隨著妊娠期體重的過度增加，2型糖尿病的女性發生巨大兒，大於胎齡兒和剖腹產的風險會增加1倍。
另外，研究表明，在普通人群，以及糖尿病人群中，目前孕婦妊娠期體重過度增加的情況越來越普遍，並且獨立於母親BMI。因此強調孕前健康生活方式和體重管理，以及預防妊娠期體重過度增加，是優化糖尿病婦女胎兒結局的關鍵。
3. 先兆子癇
研究顯示：糖尿病會增加妊娠期間發生先兆子癇風險，尤其是患有1型糖尿病的女性，先兆子癇的風險增加2-5倍，而且血糖控制不良似乎是預測先兆子癇的可靠指標，HbA1c水平每增加一個百分點，先兆子癇的幾率就增加1.5倍。
通常來說，1型糖尿病女性妊娠結局要差於2型糖尿病女性，儘管可能不同的醫療機構之間存在巨大差異。而且1型糖尿病女性比2型糖尿病女性發生低血糖的風險更大，而隨著妊娠期胰島素敏感性的變化，維持血糖穩定的困難會變得更加困難。此外，肥胖和血管病變會增加孕婦異常胎盤和先兆子癇的風險。這些風險的升高再次強調了在受孕前優化體重和代謝風險因素的重要性。
對於2型糖尿病女性，發生先兆子癇的風險是普通人群的兩倍。肥胖和多囊卵巢綜合徵在2型糖尿病女性中很常見，而這兩種疾病都是先兆子癇的共同危險因素。然而，肥胖和多囊卵巢綜合徵在多大程度上影響母嬰結局尚不清楚。
瑞典一項大型隊列研究的結果表明：母親的肥胖只加劇了1型糖尿病女性的先兆子癇風險，即便如此，考慮到母親的BMI、多囊卵巢綜合徵、2型糖尿病和妊娠併發症的總體風險之間的關係，糖尿病女性孕前理想的目標仍然是保持健康的體重。
更年期
1. 1型糖尿病與更年期
既往有研究顯示：1型糖尿病會使女性更年期提前，並且有學者提出如下假設：卵巢老化加速，自身免疫性卵泡炎，以及繼發於胰島素刺激的卵泡耗竭等。
其中一項針對1型糖尿病和家庭成員進行的研究發現：與健康人群以及無糖尿病的姐妹相比，1型糖尿病患者出現月經初潮時間較晚，並更早進入更年期，可導致生殖年限減少6年（17%），其中1型糖尿病狀態和30歲之前月經不規律都是引起更年期提前的獨立決定因素，但這項研究評估的是：1950-1965年間被診斷為1型糖尿病的女性，這表明她們不太可能使用胰島素強化治療，而在近些年的研究中（胰島素強化治療），發現1型糖尿病狀態對自然絕經年齡的影響較溫和。
一項大型的歐洲研究，調查了1992-2000年期間登記的25萬名女性中，糖尿病和自然絕經年齡之間的關係，並沒有發現其與糖尿病存在統計意義上的關聯。然而，將糖尿病的發病年齡納入影響因素時發現，相比無糖尿病的女性，在20歲之前被診斷的糖尿病女性會更早進入更年期，即使在調整年齡，吸煙和其他生殖因素後，這種關聯仍存在。雖然這項研究並沒有區分1型和2型糖尿病女性，但我們可以進行的合理的推斷：即大多數在20歲之前被診斷為糖尿病的女性都患有1型糖尿病。
除此之外，一項來自於荷蘭的橫斷面研究，研究對象為1993-1997年間招募的患有1型糖尿病的荷蘭女性，結果顯示：非糖尿病患者相比，1型糖尿病患者自然絕經平均年齡並沒有區別(兩組均為49.8歲)，在調整年齡、吸煙和產次後，亦未發現1型糖尿病與更年期提前有關，這與接受胰島素治療後血糖控制改善有關。
另外，令人驚訝的是，1型糖尿病的里程碑研究的後續隨訪研究（DCCT-EDIC）顯示：胰島素強化治療組和常規治療組的自然絕經年齡並沒有差異，以及HbA1c水平或微血管併發症的存在並不影響自然絕經的年齡。
與這些形成對比的是，一項觀察性研究顯示：與一般人群相比，合併終末期腎病和增殖性視網膜病變的1型糖尿病女性更年期提前的風險增加。這些差異可能與DCCT-EDIC血糖控制更優，以及相對較低的微血管疾病患病率來解釋。因此，血糖控制差可能會影響自然更年期的年齡，而嚴重的微血管併發症（長期代謝紊亂）可能預示著提前絕經的風險。
2. 2型糖尿病與更年期
雌激素是調節體內脂肪分布和胰島素敏感性的重要激素。更年期過渡期間的代謝變化包括體力活動和能量消耗的減少，導致體重增加，以及體脂的重新分布，特別是在腹部區域。雖然體重增加可能與年齡有關，但在更年期觀察到的腹部脂肪增加似乎與年齡無關。
胰島素分泌和胰島素敏感性的損害也可在此期間發生，導致潛在增加患2型糖尿病的風險。中國的一項研究表明，與絕經年齡為46-52歲的女性相比，每推遲一年絕經年齡，糖尿病的出現就會減少2%。那些經歷過早期絕經(45歲之前)的人2型糖尿病的發病率要高出20%。
除此之外，女性健康行動研究（ Women's Health Initiative study）對大量絕經後女性進行分析發現：生殖壽命(月經初潮年齡和絕經年齡之差)少於30年的女性比生殖壽命為36-40歲的女性患2型糖尿病的風險高出37%。在對實際年齡、初潮年齡和月經周期是否規律進行調整後，這些結果仍然顯著。
儘管上述研究顯示：更年期提前似乎與2型糖尿病風險增加有關，但多項觀察性和縱向研究均顯示：2型糖尿病風險與自然絕經年齡無關，即使在調整了年齡、代謝風險因素、BMI和吸煙等混雜因素後亦如此。
針對2型糖尿病女性對自然絕經年齡的影響的研究相對較少，因為疾病發病較晚，通常發生在絕經後。其中一項針對拉丁美洲2型糖尿病女性的大型研究發現：與沒有糖尿病的女性相比，45歲以下的2型糖尿病女性提前絕經的風險增加三倍。相比1型糖尿病，2型糖尿病的異質性更高，儘管可能有提前絕經的趨勢，但是針對2型糖尿病與絕經年齡的關係的這些研究結果並不一致。
結論
糖尿病女性在一生中將會面臨多種生殖功能障礙，包括月經初潮延遲、周期異常、排卵功能障礙、多囊卵巢綜合徵、生育能力低下、妊娠併發症和潛在的絕經提前等。
來自觀察性和縱向隊列研究證據均支持糖尿病患者發生月經失調和生殖障礙風險的增加，在1型糖尿病患者中，代謝控制不良可能導致下丘腦閉經，而在2型糖尿病患者中，潛在的肥胖和多囊卵巢綜合徵可能導致生殖障礙。
隨著BMI和肥胖的流行趨勢，將會對糖尿病患者的生殖健康產生不利影響，包括發生巨大胎兒和先兆子癇的風險等等，除此之外，由於卵巢胰島素暴露增加，從而導致越來越多的糖尿病患者合併多囊卵巢綜合徵。
最後，與沒有糖尿病的女性相比，患有糖尿病的女性會面臨生殖壽命縮短的風險，這可能會增加患者發生心血管事件及骨量減少的風險。
參考文獻：The Lancet Dibates Endocrinology，October 18, 2019，DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30345-6.
轉載自：醫咖會