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導讀：冠狀動脈疾病（CAD）是最常見的心血管疾病（CVD），也是導致患者死亡和永久性殘疾的重要原因。隨著全球人口的老齡化，CAD已經成為一個重大的公共衛生問題，嚴重威脅著人類健康。
自1957年以來，二甲雙胍一直是2型糖尿病（T2DM）患者降糖治療的主要藥物，除降糖外，其帶來的多項額外獲益同樣令人津津樂道。但是，有關二甲雙胍是否會改善CV結局一直存在爭議。2013版歐洲指南建議將二甲雙胍做為T2DM治療的一線用藥，但指出尚無明確證據支持二甲雙胍有助於改善CV結局的作用。
為了探究這一問題，來自北京協和醫院的研究團隊進行了這項Meta分析研究，旨在評估二甲雙胍對CAD患者CV事件、CV死亡率、全因死亡率、心功能和低密度脂蛋白（LDL）水平的影響。
研究描述
研究人員在PubMed、EMBASE、Cochrane Library和Web of Science資料庫對相關文獻進行了檢索，截止日期為2018年10月31日。研究人員評估了二甲雙胍對CAD患者CV死亡率、全因死亡率和CV事件發生率的影響，並且通過左心室射血分數（LVEF）、肌酸激酶-MB（CK-MB）和B型鈉尿肽（BNP）變化情況，評估了二甲雙胍對心功能的影響。此外，還對二甲雙胍對CVD的重要風險危險因素LDL水平的影響進行了評估。
其中，主要研究結果為CV事件（復發性心肌梗死、心力衰竭、復發性心絞痛、惡性心律失常和心源性死亡）、心血管死亡率和心臟功能。
研究結果
經過篩選後，共計納入40項臨床研究，其中15項為隨機對照研究、22項為回顧性隊列研究、3項為病例對照研究，共涉及1066408名CAD患者。
1.二甲雙胍與死亡率的關係
二甲雙胍與CV死亡率：在相關的11項研究中，只有1項研究（Preiss 2014）結果顯示HR＞1，其餘10項研究顯示，與非二甲雙胍組相比二甲雙胍組的CV死亡率出現了降低（HR＜1），合併後的調整風險比（aHR）為0.81（95%CI 0.79-0.84，P＜0.00001，I^2=30%）。結果表明，二甲雙胍可以顯著降低CV死亡率。
圖1 CV死亡率風險比森林圖
二甲雙胍與全因死亡率：相關的21項研究中有20項研究顯示，與非二甲雙胍組相比二甲雙胍組的全因死亡率出現了降低（aHR＜1），合併後aHR為0.67（95%CI 0.60-0.75，P＜0.00001，I^2=87%）。結果表明，二甲雙胍可以顯著降低CAD患者全因死亡率。
此外，伴有心肌梗死（MI）的參與者使用二甲雙胍，全因死亡率出現了顯著降低（aHR 0.79，95%CI 0.68-0.92，P=0.003，I^2=10%）。伴有心衰（HF）的參與者使用二甲雙胍，全因死亡率同樣出現了顯著降低（aHR 0.84，95%CI 0.81-0.87，P＜0.00001，I^2=47%）。結果表明，二甲雙胍可以顯著降伴有MI或HF的CAD患者的全因死亡率。
圖2 全因死亡率危險比森林圖
2.二甲雙胍與CV事件發生率
二甲雙胍與總體CV事件風險：在相關的21項研究中，研究人員就使用二甲雙胍對CV事件發生率的影響進行了評估，其中2項研究（Hartman 和Lexis）結果顯示HR＞1，其餘的19項研究中HR均＜1，合併後aHR為0.83（95%CI 0.78-0.89，P＜0.00001，I^2=57%）。結果表明，二甲雙胍可以顯著降低CV事件的發生率。
伴有MI患者CV事件風險：相關4項研究的合併後aHR為0.87（95%CI 0.72-1.04，P=0.13，I^2=42%）。結果表明，二甲雙胍不能降低伴有MI患者的CV事件風險。
伴有HF患者CV事件風險：相關3項研究的合併後aHR為0.83（95%CI 0.70-0.98，P=0.03，I^2=82%）。結果表明，二甲雙胍可顯著降低伴有HF患者的CV事件風險。
圖3 CV事件風險比森林圖
T2DM患者CV事件風險：T2DM研究亞組，相關18項研究的合併後aHR為0.83（95%CI 0.77-0.88，P＜0.00001，I^2=60%）。結果表明，二甲雙胍可顯著降低T2DM患者的CV事件風險。
非T2DM患者CV事件風險：在非T2DM研究亞組，相關4項研究的合併aHR為0.92（95%CI 0.28-3.00，P=0.89，I^2=69%）。結果表明，二甲雙胍未能顯著降低非T2DM患者的CV事件風險。
針對磺脲類藥品的亞組分析：相關7項研究的合併後aHR為0.81（95%CI 0.77-0.85，P＜0.00001，I^2=24%）。結果表明，相比於磺脲類藥品，二甲雙胍在降低CV事件發生風險方面的作用更為顯著。
非藥物治療亞組分析：相關5項研究的合併後aHR為0.78（95%CI 0.66-0.92，P=0.002，I^2=44%）。結果表明，相比於非藥物治療方案，二甲雙胍可顯著降低CV事件發生風險。
圖4 CV事件風險比森林圖
3.二甲雙胍與心功能
肌酸激酶-MB：肌酸激酶-MB（CK-MB）主要存在於心肌組織中，是急性心肌梗塞的重要診斷指標。本項研究探索了二甲雙胍對CK-MB降低作用的影響。在相關的5項研究中均觀察到二甲雙胍組CK-MB平均值低於非二甲雙胍組，CK-MB合併標準差（SMD）為-0.15（95%CI，-0.29，-0.01，P=0.04，I^2=52%）。結果表明，二甲雙胍可以顯著降低CK-MB。
左心室射血分數：左心室射血分數（LVEF）是心臟功能的關鍵指標，LVEF＜50%表明心臟射血嚴重受損。6項相關研究中的3項顯示，二甲雙胍組LVEF平均值高於對照組，另外3項相反。結果表明，雖然二甲雙胍可以在一定程度上提高LVEF分數，但結果不具備統計學意義（P=0.54）。
B型鈉尿肽：B型鈉尿肽（BNP）是反映心臟功能的生物標誌物，主要存在於心室。心室容積和壓力負荷的增加可導致血漿BNP升高。BNP常用於HF的診斷以及對病情嚴重程度和預後的評估。4項相關研究中的3項，二甲雙胍組BNP的平均值低於對照組，1項研究得出了相反的結果。合併後SMD為-0.02（95%CI 0.15-0.12，P=0.8，I^2=0%）（圖6c）。結果表明，二甲雙胍並不能顯著降低BNP。
圖5 心功能及LDL影響風險比森林圖
4.二甲雙胍與LDL水平
高脂血症，尤其是高LDL水平是CV疾病的重要危險因素。LDL水平的降低已經被證實可降低CV疾病風險和死亡率。8項相關研究中的6項顯示二甲雙胍組LDL平均值低於對照組。但合併後結果無統計學意義（MD=-0.06，95%CI -0.23，0.1，P=0.44，I^2=82%）（圖5d）。結果表明，二甲雙胍並不能顯著降低LDL水平。
研究的偏倚風險
漏斗圖（Review Manager 5.3）如圖6所示，發表偏倚不大。
圖6 漏斗圖
研究小結
本項Meta研究共計納入40項臨床試驗，涉及1066408名CAD參與者。研究結果表明，1. 二甲雙胍可顯著降低患者CV死亡率；2. 二甲雙胍可顯著降低全因死亡率，包括伴有MI或HF的患者；3. 二甲雙胍可顯著降低CV事件的發生率，但對於非T2DM患者無顯著獲益。亞組分析表明，二甲雙胍可顯著降低HF患者CV事件發生率，但MI患者無明顯獲益。此外，與使用磺脲類藥物或非藥物治療的患者相比，二甲雙胍降低CV事件風險的作用更為顯著；4. 二甲雙胍可顯著降低CK-MB水平，但不能改善LEVF和BNP；5. 二甲雙胍不能降低LDL水平。
研究討論
激活AMPK磷酸化、減少氧化應激、減少炎性細胞因子的產生、增加內皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性可能是二甲雙胍CV保護作用的重要機制。最近研究還表明，二甲雙胍對血管內皮功能和血管生成具有保護作用，這可能是二甲雙胍心血管保護作用的途徑。但是，這種保護作用也有一些局限性，例如對於患有MI以及非T2DM患者，二甲雙胍無顯著的CV保護作用。二甲雙胍可有效降低T2DM患者的全因死亡率、CV死亡率和CV事件發生率。因此，建議T2DM的患者（即使已出現CV相關併發症）優先使用二甲雙胍進行降糖治療。
醫脈通編譯整理自：Yechen Han, Hongzhi Xie, Yongtai Liu, et al. Effect of metformin on all-cause and cardiovascular mortality in patients with coronary artery diseases: a systematic review and an updated meta-analysis. Cardiovascular Diabetology.2019 July.https://doi.org/10.1186/s12933-019-0900-7
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