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導讀：二甲雙胍是使用最廣泛的2型糖尿病治療藥物，有研究表明其可能還具有延長生物體壽命的作用，但背後機制尚不明確。來自英國和德國的研究團隊發現，二甲雙胍能否延長壽命與腸道細菌以及飲食習慣密切相關，這篇論文於8月29日發表在Cell雜誌。近日，來自加拿大的三位學者於Nature Reviews Endocrinology發表了一篇評論性文章，就此項研究發表了看法，並提出了兩個需要解決問題。

二甲雙胍——最熟悉的陌生人？

在過去的60年中，二甲雙胍一直被廣泛用於2型糖尿病的一線治療。臨床前動物模型研究表明，二甲雙胍能夠帶來多種降糖外獲益，其中不乏對於多種癌症和神經功能障礙的益處，並且一些研究發現，二甲雙胍的使用與秀麗隱杆線蟲和嚙齒類動物的壽命延長有關，這些發現為在ClinicalTrials.gov上註冊的1500多個臨床試驗奠定了基礎。不過，儘管進行了廣泛研究，二甲雙胍發揮眾多作用的機制仍不明了。之前較為統一的是觀點是，二甲雙胍的有益作用可能與抑制線粒體代謝（調節AMPK、sirtuins和mTOR）有關。

二甲雙胍除了對宿主器官有直接作用外，口服後在腸道內蓄積，還可引起細菌基因表達和代謝的改變。此外，二甲雙胍改變了小鼠和人類腸道菌群的組分，而這些改變對於改善葡萄糖穩態起到了重要作用。研究表明，秀麗隱杆線蟲的壽命延長需要活菌的存在，但介導這些作用的細菌效應分子仍然是未知的。

Cell揭示「謎底」

Rosina Pryor等於Cell上發表的論文試圖揭開謎底。研究人員使用定植了大腸桿菌的秀麗隱杆線蟲作為簡化的宿主微生物群模型，讓這些線蟲吸收數百種不同的營養化合物，同時暴露於二甲雙胍。結果顯示，二甲雙胍可改變線蟲的代謝和壽命，但這種效應的增強/抑制會受特定的營養物質影響，不過更為重要的發現是，腸道細菌從中發揮了關鍵作用。簡單來講，二甲雙胍通過直接作用於腸道細菌，提高經cAMP誘導的胍丁胺（精氨酸代謝產物）生成，從而改善模型生物的脂質代謝和壽命。

註：二甲雙胍誘導大腸桿菌產生胍丁胺，可改善宿主秀麗隱杆線蟲的脂質代謝水平和壽命

研究人員發現，單獨加入胍丁胺能夠延長麗隱杆線蟲的壽命，但如果線蟲處於不能產生胍丁胺的細菌中，二甲雙胍則不能起到延長線蟲壽命的作用。研究人員結合代謝組學、CRP調控和細菌突變分析，最終認為細菌產生的胍丁胺是介導秀麗隱杆線蟲壽命延長的重要物質基礎。

隨後，研究人員探索了胍丁胺影響秀麗隱杆線蟲壽命的機制。發現在經胍丁胺處理的秀麗隱杆線蟲中，脂肪酸代謝發生了明顯改善，二甲雙胍的使用誘發了這些進程。nhr-49突變是線蟲體內過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）功能性同源物的突變，伴有這種突變的線蟲，不僅未表現出二甲雙胍誘導脂肪酸代謝的改善，而且二甲雙胍或胍丁胺帶來的壽命延長也不明顯，此外對線蟲脂肪酸氧化相關酶進行藥理抑制後，線蟲也表現出二甲雙胍壽命延長獲益的不敏感。

此項研究中，秀麗隱杆線蟲的脂質水平降低與經二甲雙胍處理的小鼠肝臟中發生的情況類似。不過不同的是，小鼠體內發生這種作用是通過激活AMPK以及抑制脂質合成達到的，而並非通過PPARα誘導的脂肪酸氧化。此外，研究還發現伴有S-腺苷蛋氨酸合成酶（sams-1，甲硫氨酸循環中產生甲基供體所需的限速酶）突變的秀麗隱杆線蟲，體內甘油三酯水平升高，並且對二甲雙胍誘導的壽命延長失去了敏感性。這一發現強調了二甲雙胍誘導的脂質代謝變化對壽命延長起到了重要作用。

這兩個問題仍需探究

1.人類需要服用多大劑量的二甲雙胍？

首先要探究的是二甲雙胍的劑量問題，本研究使用的是50毫摩爾/升濃度的二甲雙胍，相比在人類胃腸道中所觀察到的濃度要高10倍以上。雖然在電腦模擬預測分析中，二甲雙胍的使用會令體內細菌產生更高水平的胍丁胺，但仍需要進一步的直接研究來評估服用二甲雙胍後，人體內胍丁胺水平的變化。此外，還需了解在目前臨床用藥濃度下的二甲雙胍是否可以起到誘導細菌增加胍丁胺分泌的作用。

2.二甲雙胍帶來的血糖穩態獲益是否會受到胍丁胺水平增加的影響？

體內胍丁胺的來源途徑分為兩種，一種是由宿主細胞代謝產生，另外一種經體內細菌代謝產生，目前普遍認為人體內的大部分胍丁胺來源於細菌代謝。胍丁胺和二甲雙胍存在著許多的相似之處，例如與二甲雙胍類似，大劑量的胍丁胺可降低嚙齒類動物模型的血糖水平（調節機制尚不清楚），而二甲雙胍能增強嚙齒類動物和人類胰島素刺激下的血管擴張和血液流動（儘管進入肌肉組織的藥物水平較低），提高胍丁胺水平似乎也能帶來相似獲益。未來的研究需要探明，胍丁胺水平的提高是否會對二甲雙胍帶來的血糖穩態產生影響。

參考資料：

[1]MacNeil, L.T., Schertzer, J.D. & Steinberg, G.R. Bacteria transmit metformin-associated lifespan extension. Nat Rev Endocrinol (2019) doi:10.1038/s41574-019-0278-3

[2]Pryor, R. et al. Host- microbe-drug- nutrient screen identifies bacterial effectors of metformin therapy.Cell 178, 1299–1312 (2019).