腸道菌群是一個非常複雜的微生物群落，對人類健康有著重要的影響。腸道中100多萬億個微生物表現出高代謝活性，並與宿主免疫系統持續對話。此外，腸道菌群是一些代謝物、激素和神經調節因子的重要來源，它們直接調節腸道功能以及間接調節肝臟、大腦、腎臟等腸道外器官的功能。
腸道菌群對人體健康和胃腸道生理的影響是一個迅速發展的研究領域。多項研究表明，平衡的腸道菌群對健康至關重要，這意味著人體健康在很大程度上取決於腸道菌群的組成和功能。我們每個人都有著自己獨特的腸道菌群組成，就如同我們的指紋一樣，是獨一無二的。多種因素可能影響腸道菌群的組成，並可能增加腸道菌群失調的風險，包括飲食、壓力、抗生素的廣泛使用、衰老等等。
宿主和腸道菌群之間的交流是雙向的。這種腸道菌群與宿主之間的相互作用在免疫系統中尤為明顯。腸道微生物影響免疫系統的發育和功能。另一方面，宿主的免疫系統（先天性和適應性免疫系統）決定了腸道菌群的組成和多樣性。
強有力的證據表明，腸道微生物對胃腸道本身的生理機能有重要影響，同時也影響著腸道外器官的功能，包括肝臟、腎臟、大腦、心血管系統和肌肉骨骼系統等等。腸道細菌與腸道外器官的溝通直接通過Toll樣受體或者間接通過不同的細菌代謝物和信號分子來完成。腸道菌群在人體生理中起著至關重要的作用並參與了腸道內與腸道外許多慢性疾病的病理生理過程。
腸肝軸
從生理學角度看，腸肝軸是腸道菌群與腸道外器官之間最重要的聯繫之一，它代表了腸道和肝臟之間功能密切的雙向交流。
眾所周知，肝臟不僅不斷暴露於消化和吸收的產物，而且還暴露於各種腸源性因子，包括細菌和細菌組分，比如脂多糖。肝門靜脈是由消化道的毛細血管彙集、從肝門處入肝的一條粗大靜脈。肝門靜脈系統定義了腸肝軸並強調了腸道與肝臟之間密切的解剖和功能相互作用。生理上，腸肝軸保護宿主免受來自腸道的潛在有害和有毒物質的傷害，從而維持免疫系統的穩態。當腸道屏障被破壞並表現出通透性增加時，肝臟就會自動暴露於來自腸道的許多有毒因素以及腸道細菌。腸道菌群失調將進一步放大這些過程。
腸道中的有害物質和細菌進入肝臟會損害肝臟健康。肝免疫系統的激活可誘導促炎症通路，也可能影響肝細胞的抗病毒和抗凋亡通路。這些作用可能是有害的（激活免疫反應，釋放促炎細胞因子），也可能是有益的（肝臟細胞保護和再生）。值得一提的是，肝臟不僅接受微生物的進入，還可以通過膽汁酸和免疫球蛋白A抗體反過來影響腸道微生物，從而在控制腸道菌群組成方面發揮重要的調節作用。
我們對肝臟疾病，尤其是肝硬化的理解，在過去的十多年中隨著腸道菌群的研究發生了巨大的變化。動物和人類實驗研究表明，許多肝臟疾病與腸道菌群失調有關。近年來，肝臟疾病的患病率和死亡率不斷攀升。最常見的慢性肝病包括酒精性肝病和非酒精性脂肪肝，最終可能發展為肝硬化和/或肝癌。更好地理解腸道菌群失調、腸道屏障完整性和肝臟對腸源性因子的免疫反應之間的病理生理聯繫對於開發治療慢性肝病的新療法或至少防止病情的進展和併發症的發生至關重要。
腸道菌群與酒精性肝病
過度飲酒是全球慢性肝病的主要原因之一。酒精性肝病的初期通常表現為脂肪肝，進而可發展成脂肪性肝炎，最後是肝硬化和/或肝癌。不僅僅是酒精攝入量，宿主遺傳和環境因素的相互作用也可能導致酒精性肝病肝損傷的發生。
此外，實驗和臨床數據表明，腸道菌群也可能在酒精性肝病的發病中發揮重要作用。腸道細菌和飲酒引起的肝損傷之間的潛在聯繫早在20多年前就被提出了。1995年，北卡羅萊納大學教堂山分校的研究人員首次發現，使用抗生素清除腸道細菌可以防止大鼠長期暴露於酒精後的肝臟損傷。1996年，西班牙的研究團隊發現酒精性肝硬化患者存在小腸細菌過度生長並推測其可能在酒精性肝病的發病中發揮作用。2017年，澳大利亞昆士蘭大學的一項薈萃分析進一步支持了這一觀察結果，即與健康對照相比，慢性肝病患者小腸細菌過度生長的發生率更高。此外，還發現了厚壁菌門和擬桿菌門細菌之間的失衡，慢性肝病患者腸道中厚壁菌門細菌明顯減少，擬桿菌們細菌增加。
酒精性肝病的主要特徵是酒精對胃腸道上皮細胞的直接毒性作用和緊密連接蛋白表達降低導致腸道通透性增加。腸道屏障的破壞導致血漿內毒素水平顯著升高，這可能導致肝損傷。此外，個體對酒精性肝病的易感性可能取決於腸道菌群的組成，因為將有酒精性肝炎的酗酒者的腸道菌群移植到無菌小鼠後，可以加速酒精誘導的炎症。
由於腸道菌群功能失調是導致酒精性肝病發生和維持的重要因素，因此越來越多的研究開始關注調節腸道菌群的不同策略在疾病預防和治療中的作用，大多數研究都集中在不同益生菌的治療效果上。益生菌對酒精性肝病的潛在有益作用包括：（1）改善腸道菌群組成，比如增加乳酸桿菌和雙歧桿菌數量，增加腸道菌群多樣性；（2）改善肝功能；（3）增強腸道屏障完整性；（4）減少血液中促炎細胞因子（比如腫瘤壞死因子α）和細菌內毒素的水平；（5）脂肪肝和肝臟炎症的組織學改善。調節腸道菌群似乎是一種很有前途的治療酒精性肝病的策略。
腸道菌群與非酒精性肝病
非酒精性脂肪肝是最常見的慢性肝病，與代謝綜合徵和胰島素抵抗增加密切相關。近年來，非酒精性脂肪肝的發病率大幅度增加，被認為是一個全球性的公共健康問題。這是一種非常常見的疾病，有趣的是，在肥胖和2型糖尿病患者中尤其明顯。非酒精性脂肪肝的特徵是在不飲酒的情況下（女性每天少於20克，男性每天少於30克）肝細胞內甘油三酯的過度積累。與酒精性肝病相似，非酒精性脂肪肝可能發展為脂肪性肝炎、肝硬化，甚至肝癌。
非酒精性脂肪肝的發病涉及多種危險因素，其中包括遺傳和飲食因素、脂肪組織分布（特別是內臟脂肪的存在）、腸道菌群失調等。最近的研究表明，腸道菌群的組成改變在非酒精性脂肪肝的病理生理過程中起著重要的作用。非酒精性脂肪肝的典型腸道菌群組成變化為擬桿菌門細菌增多，硬壁菌門細菌減少，變形菌門和腸桿菌科細菌等促炎症的細菌物種增多。腸道菌群失調可以通過以下病理生理事件引起脂肪性肝炎：（1）由於代謝性內毒素血症和Toll樣受體調節的細胞因子的產生導致肝臟炎症的增加，從而導致脂肪性肝炎的發生；（2）胰島素抵抗增加；（3）肝臟脂肪從頭合成；（4）膽汁酸代謝和法尼酯X受體信號的改變；（5）內源性乙醇的產生改變腸道屏障通透性（腸漏），誘導氧化應激和炎症反應；（6）由於腸道菌群失調導致膽鹼代謝的改變，減少了極低密度脂蛋白的組裝和分泌。由於腸道菌群失調導致腸道屏障完整性受損，從而導致細菌易位的增加以及代謝性內毒素血症，這是肝臟Toll樣受體系統激活的關鍵病理生理事件，從而導致肝臟局部和系統性炎症反應。
非酒精性脂肪肝的腸道菌群靶向治療包括使用益生菌（對宿主新陳代謝具有有益作用的細菌）和益生元（可選擇性地刺激抗炎症細菌生長而抑制促炎症細菌生長的難消化性食物成分）。益生菌治療非酒精性脂肪肝的研究主要是在高脂飲食誘導的脂肪肝動物疾病模型中進行的。乳酸桿菌和雙歧桿菌等益生菌表現出一定的潛力，比如抑制肝臟脂肪堆積、降低胰島素抵抗、抑制肝臟氧化應激和炎性損傷、降低血脂水平。小規模的人類研究顯示，益生菌對肝臟損傷具有有益作用，同時降低了轉氨酶的水平，降低了總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的水平。同樣，一些益生元也表現出抑制肝損傷，降低血清轉氨酶和胰島素水平的作用。2017年的一項隨機雙盲安慰劑對照試驗中，益生菌和益生元聯用（合生元）對改善肝纖維化和血清轉氨酶水平有積極作用。2017年的一項薈萃分析發現，非酒精性脂肪肝患者補充益生菌和合生元可以改善血清中檢測肝功能的酶的水平。
腸道菌群與自身免疫性肝病
自身免疫性肝病是一組由異常自身免疫介導的肝膽炎症性損傷，包括自身免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化和原發性硬化性膽管炎等。原發性膽汁性肝硬化和原發性硬化性膽管炎代表了由免疫系統介導的慢性膽汁淤積性肝病。它們的特徵是門脈系統炎症並緩慢發展為閉塞性肝纖維化，最終發展為肝硬化。
近些年來，人們認為這些疾病可能是遺傳易感人群中未知的環境因素引起的，腸道菌群可能是這些致病性事件中缺失的一環。導致原發性膽汁性肝硬化和原發性硬化性膽管炎發生的潛在原因和觸發因素包括：（1）腸道菌群失調；（2）膽汁酸組成的變化；（3）膽道菌群的組成改變；（4）各種不良的細菌組分和代謝物。2018年，上海交通大學的一項研究證明，與健康對照相比，原發性膽汁性肝硬化患者的腸道微生物物種豐富度降低，總體微生物多樣性明顯不同。患者的腸道菌群失調經過熊去氧膽酸的治療得到了部分逆轉。
腸道菌群失調與肝硬化
肝硬化是一種嚴重的肝臟疾病，其特徵是肝細胞的丟失和不可逆轉的肝臟瘢痕組織的形成，它代表了所有慢性肝病的終末期。因此，肝硬化患者出現腸道菌群失調，表現為腸道菌群組成向促炎症菌群轉變，也就不足為奇了。肝硬化患者的腸道菌群失調伴隨著腸道屏障功能受損、病理性細菌易位和免疫耗竭。細菌成分和毒素通過受損的腸道屏障到達肝臟，加速已經存在的肝臟損傷，增加系統性炎症反應。這些過程可能誘發和促進門靜脈血壓過高以及肝硬化的其它併發症，比如靜脈曲張性出血或肝腹水。
以腸道菌群為靶點的肝硬化治療策略包括使用抗生素、益生菌、益生元和/或糞菌移植。抗生素利福昔明被證明可以降低肝性腦病的發生率和減少靜脈曲張性出血的風險。關於益生菌和益生元在治療肝硬化中的積極作用的證據還比較薄弱，然而有研究表明，肝硬化的某些負性病理生理方面可以通過使用益生菌得到逆轉，包括：（1）降低動脈中氨的濃度；（2）改善肝性腦病；（3）減少細菌易位和代謝性內毒素血症；（4）抗炎作用的發生和促炎細胞因子的減少，比如TNFα；（5）減少系統性炎症反應；（6）改善患者血流動力學參數。
有研究也開始調查糞菌移植在肝硬化中的作用。糞菌移植是將健康供體的糞便細菌移植到患者的腸道中，以恢復正常腸道菌群的過程。由於該方法在治療艱難梭菌復發性感染中具有較高的療效，因此越來越受到人們的關注。2017年，一項針對肝硬化患者的糞菌移植研究表明，由於腸道菌群組成的有益變化和菌群多樣性的增加，該方法顯著改善了患者的認知功能，減少了患者的住院時間。
腸道菌群與肝癌發生
肝癌是全球第五大常見的癌症，也是第三大常見的癌症相關死亡原因。新的證據表明，腸道菌群可能影響這種惡性腫瘤的發展和進程。腸道菌群參與肝癌發生的可能機制包括：腸道菌群失調導致的促炎症細菌增多、腸道屏障通透性增加和細菌易位、細菌內毒素對肝細胞的直接損傷以及和腸道菌群調節的膽汁酸代謝的改變。
肝癌患者的腸道菌群組成發生了顯著變化。與健康受試者相比，肝癌患者的糞便菌群多樣性明顯下降。與無肝癌的肝硬化患者相比，肝癌患者的糞便中擬桿菌、瘤胃球菌、腸球菌、考拉桿菌和顫螺菌的丰度增加，而雙歧桿菌和布勞特氏菌的丰度減少。雙歧桿菌或布勞特氏菌等抗炎症細菌的缺乏會加重腸道和肝臟的炎症反應，導致肝癌的發展和進程。
所有這些觀察結果表明，利用益生菌調節肝硬化患者和高肝癌風險的患者的腸道菌群，可以降低腸道通透性，抑制菌群介導的肝癌發生過程。2016年，一項在動物模型中進行的研究證明，特定的益生菌可以顯著降低肝細胞癌的生長速度，腫瘤的大小和重量減少40%。益生菌可能通過減少Th17細胞從腸道向腫瘤部位的招募和血漿中促血管生成的白細胞介素17（IL-17）的水平，來抑制腫瘤的生長。在另一個致癌物誘導的肝癌動物模型中，使用抗生素減少血液循環中的細菌內毒素的水平可以阻止肝癌的生長。
這些研究表明，利用抗炎症的細菌調節腸道菌群可以阻止細菌易位和內毒素的吸收，並且可能阻止肝癌高風險的患者（比如肝硬化或非酒精性脂肪肝患者）肝癌的發生。
結論
慢性肝病是全世界發病率和死亡率的主要原因之一。在許多慢性肝病中都存在腸道菌群失調，包括非酒精性脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化和肝癌。越來越多的證據表明，腸道菌群失調是肝病發病的重要因素之一。腸道黏膜屏障功能障礙（腸漏）和細菌向肝臟的易位增加可能在肝臟疾病的發展和進程中發揮重要作用。肝臟是人體重要的免疫器官，通過門脈循環接觸到腸道來源的細菌後，會激活先天性和適應性免疫反應，導致肝臟損傷。更好地理解腸道菌群失調、腸道屏障完整性以及肝臟對腸源性因子的免疫反應之間的病理生理聯繫，對於開發治療慢性肝病的新療法至關重要。通過使用益生菌、益生元和糞菌移植來改善腸道菌群失衡和腸道屏障功能，似乎是一種極有前途的治療慢性肝病的新方法。
飲食也是調節腸道菌群的重要因素，飲食也是許多慢性肝病的重要誘因，比如過度飲酒與酒精性肝病，高脂飲食與非酒精性脂肪肝等等。富含膳食纖維和不飽和脂肪的均衡飲食，比如地中海式飲食，會增加雙歧桿菌或阿克曼氏菌等抗炎症細菌的種類。這些細菌為宿主的免疫系統提供了重要的有益信號，加強腸道屏障，可以防止細菌通過腸壁易位而導致的內毒素血症。相比之下，西式飲食含有豐富的飽和脂肪和糖類，可導致擬桿菌等促炎症細菌顯著增加。腸道菌群組成的這種變化可能對腸道屏障產生有害影響，使一些腸道細菌和細菌組分進入到肝臟，引發肝損傷。因此，健康飲食也是預防和治療慢性肝病的一個重要輔助。
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