近日，武漢市金銀潭醫院院長張定宇在湖北省新冠肺炎疫情防控新聞發布會上介紹，新型冠狀肺炎實際是一種自限性疾病，絕大多數患者通過對症治療和免疫調節治療均可以治癒。
什麼是自限性疾病呢？自限性疾病是指疾病在發展到一定程度後能自動停止並逐漸恢復，只需要對症治療或不治療，靠自身免疫就可痊癒的疾病。比如，普通感冒就是最常見的一種自限性疾病，感冒後的發燒、頭痛等症狀就是人體免疫系統與病毒作鬥爭的體現。所以，大多數人在感冒後不經過任何治療，大概一周左右也能痊癒。當然，這與一個人自身的免疫力有很大關係，對於某些免疫功能低下的人來說，普通感冒也可能要命，所以也絕不能掉以輕心。
我們看到新聞報道，很多輕症新冠肺炎患者在自我隔離過程中，通過增強自身免疫力達到了自愈。在全民抗疫的當下，提高自身的免疫力總是沒錯的。益生菌我們經常聽到的一個功能就是提高免疫力，那今天我們就來一起看看益生菌的抗病毒免疫調節作用。
因為目前大多數關於益生菌抗呼吸道病毒的研究都集中在流感病毒，所以我們主要以流感病毒為例來加以說明。
流感病毒與呼吸道免疫反應
保護宿主不受流感病毒感染的第一道屏障是呼吸道上皮，它具有識別病毒攻擊的能力。當流感病毒成功克服由黏液和纖毛組成的呼吸道屏障後，它會附著並內吞進入呼吸道上皮細胞開始複製。
在病毒攻擊過程中，一些病原相關的分子模式被暴露出來，並被呼吸道細胞中表達的模式識別受體所識別。這種相互作用導致一些信號通路的激活，誘導干擾素以及炎症性細胞因子的產生。
I型干擾素，尤其是IFN-β，是在流感病毒感染的早期階段產生和釋放的，是在呼吸道中形成抗病毒狀態的關鍵。人類支氣管上皮細胞會釋放預先形成的IFN-β以應對病毒感染，誘導保護性作用。受感染細胞所產生的干擾素會激活其受體，增加成百上千個抗病毒複製的基因的表達。
流感病毒感染過程中產生的促炎細胞因子和趨化因子對呼吸道抗病毒先天免疫反應的產生也很重要。
促炎細胞因子和趨化因子負責激活固有免疫細胞，比如先天淋巴細胞、肺泡巨噬細胞和樹突狀細胞，同時負責吸引中性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞至呼吸道。流感病毒感染的呼吸道細胞表面會表達血凝素被自然殺傷細胞所識別，進而介導受感染細胞的裂解。流感病毒感染期間激活的巨噬細胞會產生干擾素和一些細胞因子，放大炎症反應。此外，巨噬細胞通過清除感染細胞和病毒來限制病毒的傳播。在對流感病毒產生呼吸道先天免疫反應的過程中產生的促炎細胞因子也影響著適應性免疫反應，其中包括病毒特異性的抗體的產生以及特定T細胞反應的誘導。
流感病毒感染以後，呼吸道抗體反應被激活。上呼吸道主要導致IgA反應，而肺部深處接觸到病毒會誘導病毒特異性的IgG的產生增加。
當呼吸道暴露於流感病毒後，會有一個抗原被樹突狀細胞攝取和處理，CD4+輔助T細胞被激活，產生產IgA的漿細胞，這些漿細胞構成呼吸道固有層。分泌性IgA具有非炎症性保護功能，因為這些抗體可以與病毒結合，而不會激活補體或刺激先天免疫細胞釋放炎症因子。IgA通過誘導病毒凝集和掩蓋病毒的粘附性抗原表位來阻止流感病毒粘著到呼吸道上皮表面。
在肺深部，當流感病毒到達肺泡間隙時，分泌抗體的漿細胞發生分化和擴張，並參與IgG的產生。流感病毒感染肺部也會通過刺激IFN-γ的產生激活細胞適應性免疫反應，有效地激活CD8+細胞毒性T細胞和巨噬細胞，將病毒和受感染的細胞從肺部清除。因此，在大多數流感感染的情況下，適應性免疫反應最終通過病毒特異性抗體和CD4+、CD8+ T細胞的活性清除肺部的流感病毒。
益生菌的抗病毒免疫調節作用
益生菌對體液免疫反應的影響
體液免疫是抗體介導的免疫反應，機體受到抗原刺激後，B細胞增殖分化為漿細胞，由漿細胞合成抗體並釋放到體液中，對相應的抗原產生免疫反應。病毒的體液免疫反應是針對病毒產生相應的特異性抗體。益生菌能夠調節抗流感病毒的抗體的產生，從而增強體液免疫反應。
- 口服短雙歧桿菌YIT4064可以提高流感病毒感染的小鼠血清中抗流感病毒的IgG抗體的產生，同時降低病毒滴度、提高存活率、降低了流感感染相關症狀的嚴重程度。
- 口服戊糖乳桿菌b240能夠提高流感病毒感染小鼠的呼吸道IgA和IgG特異性抗體的水平，同時顯著降低病毒滴度。
- 口服短乳桿菌KB290能夠提高小鼠流感病毒特異性的IgA的水平，同時緩解流感病毒感染後的臨床症狀。
- 補充植物乳桿菌AYA對派爾淋巴集結產生影響，誘導抗原呈遞細胞的激活，增加IL-6的產生。這些變化促進IgA+ B細胞向漿細胞的分化，促進腸道和呼吸道黏膜IgA的產生。
益生菌對細胞免疫反應的影響
細胞免疫是細胞介導的免疫，既包括T細胞介導的免疫應答，也包括原始的吞噬作用以及自然殺傷細胞介導的細胞毒性作用。
- 口服乾酪乳桿菌代田株通過增加系統性和呼吸道自然殺傷細胞活性以及提高呼吸道淋巴細胞IFN-γ和TNF-α的產生改善小鼠流感病毒感染後的結果，病毒滴度顯著降低。
- 加氏乳桿菌TMC0356、鼠李糖乳桿菌GG和植物乳桿菌06CC2也可以調節小鼠自然殺傷細胞活性和提高Th1免疫反應，降低病毒滴度和減輕肺部病理學損傷。
- 長雙歧桿菌MM-2可以增加小鼠呼吸道自然殺傷細胞活性活性和IFN-γ的產生，從而改善流感病毒感染後的臨床症狀，降低死亡率。
- 經鼻腔補充益生菌也可以提高流感病毒感染後的細胞免疫反應。經鼻腔補充乾酪乳桿菌代田株可以增加縱隔淋巴結和肺部的IL-12、IFN-γ和TNF-α的水平，呼吸道細胞免疫的這種改善可以對流感病毒感染後的臨床結果產生有益影響。同樣，經鼻腔補充戊糖乳桿菌S-PT84和鼠李糖乳桿菌GG也有同樣的效果。
- 在流感病毒感染前7天，每天舌下含服鼠李糖乳桿菌可以提高小鼠肺部IgA特異性抗體和IL-12的水平，降低TNF-α和IL-6的水平，增加脾臟中自然殺傷細胞的活性，從而提高存活率和降低肺損傷評分。
益生菌對呼吸道先天性抗病毒免疫反應的影響
- 口服植物乳桿菌L-137可以通過增加小鼠I型干擾素的產生來提高對流感病毒感染的抵禦能力。益生菌誘導的IFN-β的產生增加與流感病毒感染後肺部病毒載量的降低和存活率的提高有關。
- 加氏乳桿菌SBT2055可以提高流感病毒感染小鼠的存活率，降低肺部病毒滴度，這些小鼠肺部的抗病毒基因表達增強，流感病毒誘發的炎症反應被不同程度地調節，從而導致較低的炎症損傷。
益生菌對流感病毒誘發的炎症反應具有有益的調節作用。流感病毒感染後的病毒複製以及炎症反應的失控（促炎細胞因子的分泌過多）會導致肺損傷。為了抵禦流感病毒感染，機體必須產生足夠的炎症因子，同時適當地調節抗炎細胞因子，以防止肺組織的損傷。因此，細胞因子的適當平衡是決定流感病毒感染結果的關鍵因素。
- 在流感病毒感染早期，口服或經鼻腔補充鼠李糖乳桿菌CRL1505會提高呼吸道促炎症細胞因子和炎症性浸潤細胞的水平，隨後，這些細胞因子和浸潤細胞開始減少，而在不經處理的對照組小鼠中繼續增加。益生菌處理的小鼠在感染後期炎性細胞因子和細胞的減少可以減輕肺損傷的嚴重程度。
- 口服糞腸球菌KH2可以幫助小鼠抵禦流感病毒感染，死亡率和肺部病毒滴度降低。流感病毒感染會增加呼吸道中促炎細胞因子的水平，包括IL-6、TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-17和MCP-1，但是糞腸球菌會顯著降低這些促炎因子的濃度，特別是MCP-1。MCP-1調節的單核細胞遷移與包括病毒感染在內的多種呼吸道炎症性疾病有關。
益生菌對人體流感病毒感染的影響
越來越多的人體研究檢查了益生菌對流感病毒感染的發生率和嚴重程度的影響，其中大多數研究評估了它們對流感病毒疫苗接種的潛在輔助作用。以下是部分結果：
- 口服發酵乳桿菌CECT5716可以增強流感疫苗的效果，疫苗接種後5個月內，流感樣疾病的發生率較低。同時，自然殺傷細胞比例增加，Th1細胞因子的誘導產生較高，特異性輔助T細胞和細胞毒性T淋巴細胞增多，抗原特異性IgA增加。
- 補充乾酪乳桿菌DN-114001發酵乳可以改善老年人對流感疫苗的抗體反應，接種疫苗後流感病毒特異性的抗體滴度增加。
- 鼠李糖乳桿菌GG可以作為健康成年人接種流感病毒減毒活疫苗的免疫佐劑，接種疫苗28天後保護性效價更高。
- 每日攝入植物乳桿菌L-137可以增加健康人體內I型干擾素的產生。
- 乳雙歧桿菌BB-12w和副乾酪乳桿菌431w對抗流感病毒疫苗具有輔助作用，可以提高唾液中疫苗特異性分泌型IgA的水平，顯著增加血漿中疫苗特異性IgG、IgG1和IgG3的水平。
- 口服戊糖乳桿菌b240可以顯著降低老年人普通感冒的發生率。
- 副乾酪乳桿菌MoLac-1可以增加老年人接種流感疫苗的效果，血凝抑制效價和抗體滴度增加。
總結
流感是一種高度傳染性的病毒感染，對全球健康具有重大影響，尤其在免疫功能低下的人群中，其發病率和死亡率很高。如今流行新冠病毒也是如此，對於有基礎疾病的免疫功能低下的人群影響較大。此外，由於病毒具有很高的變異能力，因此獲得性免疫往往不能有效地限制感染，必須不斷重新設計疫苗以實現保護。提高機體先天性免疫能力對於預防病毒感染以及降低感染髮病率和嚴重程度具有重要意義。
以上研究均表明，益生菌能夠調節呼吸道免疫，促進病毒的清除，降低流感病毒感染的發生率，減輕由病毒感染引起的呼吸道感染的嚴重程度。日常適當補充益生菌有助於提高呼吸道防禦能力，特別是在高危人群中和在呼吸道感染高發期間。
首先，益生菌可以通過提高I型干擾素的水平，增加抗原呈遞細胞、自然殺傷細菌、T淋巴細胞和B淋巴細胞等免疫細胞的數量和活性以及增加病毒特異性抗體的水平，來增加呼吸道的抗病毒免疫狀態。
其次，益生菌可以通過誘導促炎細胞因子和免疫調節細胞因子的水平和動力學的變化，有效地調節流感病毒感染導致的呼吸道炎症反應，從而幫助清除病毒，又將炎症性肺組織損傷降到最低。
益生菌主要影響先天免疫反應，通過這種方式調節感染早期抗病毒炎症反應以及隨後的細胞和體液免疫反應。益生菌最大的優勢在於，它對免疫調節作用是雙向的，既可以提高機體抗病毒的免疫，但是又可以降低病毒感染導致的炎症，這樣相當於是一方面儘快把病毒清除出去，另外一方面降低炎症不至於對機體組織造成損傷。
益生菌對人類呼吸健康和抵禦病毒感染具有很大的潛力。這些發現有助於提出新的預防病毒感染的方法，通過開發功能性食品、益生菌製劑或疫苗佐劑來控制病毒感染。益生菌可以作為一種預防和治療病毒感染的重要輔助手段，在新冠肺炎疫情流行的當下，每天一杯酸奶，適當補充益生菌，對於提高免疫力，降低病毒感染風險是具有一定意義的。
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