這個春節，抗擊新型冠狀病毒肺炎疫情的戰役在全國轟轟烈烈的進行。2020年1月27日，國家衛健委最新發布的新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版）中特彆強調了使用腸道微生態調節劑，維持腸道微生態平衡。傳染病診治國家重點實驗室主任、中國工程院院士李蘭娟院士在接受採訪時也提出微生態療法是新型肺炎重症患者的治療方法之一。她指出，對於重症患者的治療，需要四抗二平衡，其中一個平衡就是微生態平衡，在病毒感染以後，往往也有微生態的失衡，導致細菌繼發感染，微生態平衡有助於減少繼發性感染。
雖然這裡更多強調的是微生態平衡在減少繼發性細菌感染中的作用，腸道菌群是否在增加新冠肺炎的易感性和感染後的嚴重程度方面發揮作用尚不清楚，但是許多研究已經表明腸道菌群平衡對於肺部健康至關重要，腸與肺之間的這種相互影響，我們稱之為「腸-肺軸」。今天，我們就一起探討探討腸道菌群在肺部健康中的作用。
人體微生物群落是由生活在身體不同部位的微生物組成的，包括腸道、皮膚、口腔、呼吸道和陰道等部位。這些微生物大部分存在於胃腸道中，它們對於維持我們的健康至關重要。腸道菌群失調與許多健康問題有關，不僅影響腸道，還會影響腸道以外的器官，比如口腔、肺、大腦、肝臟、陰道等。腸道微生物具有代謝多種膳食營養物質的酶，從而釋放出具有多種功能的代謝物。除了維持組織穩態外，腸道菌群及其代謝產物還可以影響和調節黏膜免疫系統的正常發育和功能，並保護機體免受細菌和病毒感染。
腸道菌群和肺部免疫之間也存在著聯繫。那麼，腸道菌群是如何影響肺部免疫和肺部疾病的呢？
飲食與腸道菌群和肺部健康
營養均衡而豐富的飲食可以使腸道菌群更加多樣化，這對宿主有益。腸道菌群在消化食物的過程中產生的代謝產物對人體健康具有重要影響。腸道菌群失調可能影響食物的消化和吸收，導致營養不良。除了腸道疾病（比如炎症性腸病、結腸癌等）以外，飲食模式的改變及其對腸道菌群的影響還涉及其它器官的疾病，比如肺（哮喘、慢性阻塞性肺病等）和大腦（阿爾茨海默病、抑鬱症等）。
在生命的不同階段，飲食都會對腸道菌群產生影響。雖然腸道內的微生物定植從出生時就開始了，但它們的組成一直在變化，直到2-3歲左右接近成人的水平而趨於穩定。生命早期腸道菌群的組成由多種因素決定，包括分娩和喂養方式、抗生素的使用和生活環境。例如，母乳喂養的嬰兒的腸道菌群組成與配方奶喂養的嬰兒有很大的不同。
嬰兒腸道菌群在添加輔食後會發生一次大的變化，其組成主要由攝入的食物決定。年輕人的腸道菌群在很大程度上取決於他們的飲食和生活方式。與食用低脂肪、富含植物性食物的人相比，食用高脂高糖的西式飲食的人腸道中擬桿菌門細菌數量顯著減少。非洲農村兒童的飲食中富含植物多糖、植物蛋白和膳食纖維，低動物蛋白，他們的腸道中放線菌門和擬桿菌門細菌較豐富，而以高脂高糖低纖維飲食為主的西歐兒童腸道中硬壁菌門和變形菌門細菌較多。非洲兒童中短鏈脂肪酸的含量在大約是西歐兒童的4倍，而木聚糖桿菌、普氏桿菌、丁酸弧菌和密螺旋體的丰度也較高，它們都能夠消化植物多糖從而產生短鏈脂肪酸。腸道菌群產生的短鏈脂肪酸增加可以導致腸道pH值降低，從而減少致病性細菌物種的數量，比如大腸桿菌和腸桿菌科細菌。
生命後期的腸道菌群變化則可能與生活方式、飲食、免疫能力、腸道形態和生理的改變、住院治療、藥物治療等因素有關。腸道菌群的多樣性隨著年齡的增長而減少。儘管這些變化是衰老的原因還是結果尚不清楚，但腸道菌群平衡的維持可能對長壽至關重要。衰老還與腸道菌群代謝能力的降低有關，包括短鏈脂肪酸的產生減少。這些變化可能與飲食模式隨年齡的變化有關。腸道菌群產生的代謝物也可能對壽命產生影響。
飲食差異在決定腸道菌群組成方面起著重要作用。隨著飲食模式的變化，腸道菌群的變化所產生的生理影響是由微生物代謝物的差異決定的。腸道細菌利用膳食成分代謝產生的代謝產物是維持免疫和組織穩態的關鍵信號分子。其中，短鏈脂肪酸是研究最廣泛的代謝物，在宿主生理的不同方面具有免疫調節功能。因此，飲食可能通過腸道菌群影響身體的免疫力，進而在維持身體健康中發揮作用。
以下是一部分關於飲食影響肺部健康的研究：
腸道細菌產生的短鏈脂肪酸的作用
短鏈脂肪酸，包括乙酸、丙酸和丁酸，可以促進免疫細胞的募集和成熟，從而為機體炎症反應提供保護。它們作為膳食纖維、腸道共生微生物和宿主之間聯繫的橋樑，影響宿主的代謝活動。腸道內產生的短鏈脂肪酸可以到達全身各處，既可用來提供能量，也可用作信號分子。
- 能量和代謝
腸道中產生的大部分短鏈脂肪酸被用作能量來源，可以提供高達10%的日常能量需求。短鏈脂肪酸的這些作用表明它們與代謝性疾病（比如肥胖和糖尿病）有關。丁酸和丙酸也可能通過腸道細菌誘導激素的產生。短鏈脂肪酸還可以與G蛋白偶聯受體結合，G蛋白偶聯受體參與感知代謝物並觸發信號通路，從而導致抗炎症的免疫反應。
- 腸上皮完整性
腸道中產生的短鏈脂肪酸可以降低腸腔內的pH值，從而抑制病原微生物的生長。此外，較高的丁酸水平會導致黏蛋白的產生增加，從而減少細菌黏附，改善上皮完整性。
- 全身免疫
丁酸的產生可導致調節T細胞的數量增加。丁酸還可以作為組蛋白去乙醯化酶的抑制劑，促進組蛋白的乙醯化。短鏈脂肪酸還會影響樹突狀細胞和炎症性細胞因子的發育，從而調節腸道巨噬細胞的活性。短鏈脂肪酸在能量和代謝中的作用可以促進B細胞的激活/分化以及抗體（IgM/IgA）的產生。
腸肺軸
腸道菌群失調與肺部疾病和呼吸道感染有關。例如，腸道中雙歧桿菌屬細菌的減少和梭菌屬細菌的增加與生命早期哮喘有關。此外，小鼠研究表明，使用抗生素部分清除腸道菌群可以影響肺部疾病和過敏性炎症。例如，一項小鼠模型研究表明，使用新黴素清除敏感的腸道細菌會導致肺部對流感病毒感染的易感性增加。
肺部菌群的變化也會影響腸道菌群的組成。例如，呼吸道流感病毒感染會增加小鼠腸道中腸桿菌科細菌，而減少乳酸桿菌和乳球菌的數量；給小鼠肺部急性灌注脂多糖會導致肺部菌群失調，同時也會引起腸道菌群紊亂。
因此，腸和肺之間存在複雜的相互作用，影響著彼此的穩態平衡。
- 腸道菌群影響肺部免疫反應
正常腸道菌群的破壞與實驗性哮喘和其它呼吸系統疾病的發生有關，這在動物模型中得到了證實。越來越多的證據表明，一個黏膜部位受刺激的免疫細胞會擴散並遷移到其它黏膜部位，稱為「共同黏膜免疫反應」。因此，腸道菌群對黏膜免疫的影響不僅僅局限在胃腸道，也可能對腸道以外的遠端黏膜部位的免疫反應產生影響，包括肺。此外，腸道細菌及其代謝物也可能刺激腸道以外部位的免疫反應。
黏膜免疫系統根據其功能特性和解剖結構可以分為誘導位點和效應位點。免疫細胞通過淋巴系統從黏膜誘導位點遷移到效應位點。免疫細胞的這種遷移決定了不同器官的免疫反應，比如胃腸道和肺等。黏膜誘導位點形成黏膜相關淋巴組織，包括腸道相關淋巴組織和鼻咽相關淋巴組織。腸道相關淋巴組織包括腸系膜淋巴結和派爾淋巴集結，作為誘導位點發揮作用。在腸道黏膜固有層和上皮層中也具有更多彌散性的效應位點。黏膜相關淋巴組織被M細胞所覆蓋，它們負責攝取腸黏膜內的抗原並將其轉移至樹突狀細胞。這些樹突狀細胞攜帶抗原進入誘導位點，在那裡引發黏膜T細胞和B細胞反應。黏膜相關淋巴組織擁有富含T細胞的區域和B細胞富集的區域，含有大量表面IgA陽性的B細胞。腸道相關淋巴組織中的樹突狀細胞也可作為抗原呈遞細胞，影響B細胞的分化和抗體分泌。這些誘導位點新產生的產IgA細胞從腸道相關淋巴組織進入血流，並回到腸道固有層的效應位點，在那裡發揮抵禦腸道病原體的作用。黏膜效應部位，包括腸道固有層區域，由產IgA的漿細胞和記憶B細胞、T細胞組成。CD4+輔助T細胞可以促進產IgA的漿細胞的發育。
在以黏膜為目標的抗原（比如腸道病原體）刺激後，漿細胞會產生IgA，對黏膜組織中的抗原具有特異性。腸道共生微生物的存在對於IgA的誘導和功能至關重要。例如，新生兒和無菌動物中，IgA陽性的漿細胞數目較少。經腸道細菌定植後，免疫力和IgA的產生增強。派爾淋巴集結中誘導的T細胞和B細胞可以進入循環系統，遷移到腸道以及腸道以外的部位，比如支氣管上皮和淋巴組織。這種B細胞產生的IgA可以被轉運到黏膜表面，從而在不同器官之間傳遞免疫信息。
此外，腸道細菌產生的一些代謝物（比如短鏈脂肪酸）也可以通過腸道淋巴系統進入身體循環，而參與調節肺部的免疫反應。
- 短鏈脂肪酸是如何影響肺部免疫的？
很少有研究在肺部檢測到短鏈脂肪酸，這表明進入循環系統的短鏈脂肪酸不會在組織中積累，肺部細菌也不會大量產生短鏈脂肪酸。所以短鏈脂肪酸對肺部的直接作用可能微不足道，相反，它們對外周免疫細胞的影響以及隨後肺部對免疫細胞的募集，才是它們促進肺部穩態和免疫的基礎。有研究表明，短鏈脂肪酸可以激活骨髓中的髓樣細胞，隨後遷移到肺部，形成抗炎症的環境。
- 肺部細菌影響腸道免疫
腸道菌群可以影響肺部免疫，相反，肺部細菌也可以影響腸道免疫。慢性肺部疾病，比如哮喘、慢性阻塞性肺病和囊性纖維化，不僅表現為呼吸道菌群的失調，還會表現為胃腸道的紊亂，比如腸易激綜合徵。一些不同的動物模型研究也證實，由多重耐藥性的金黃色葡萄球菌或銅綠假單胞菌引起的肺炎，也可能引起腸道損傷。由銅綠假單胞菌引起的肺炎可以導致腸上皮細胞增殖減少。
此外，小鼠研究表明，氣管內單劑量灌注脂多糖引起的呼吸道菌群異常可以導致肺部細菌進入血流。這會導致腸道細菌負荷增加，從而擾亂腸道菌群平衡。小鼠呼吸道流感病毒感染也可以間接誘導腸道免疫損傷，改變腸道菌群。由此導致的腸道菌群失調通過促進腸桿菌科細菌的生長和減少乳酸桿菌和如球菌來促進炎症反應。
- 腸道菌群調節過敏反應和囊性纖維化的發生
個體出生後第一個月腸道微生物多樣性低與哮喘的發生有關。由於抗生素的使用導致腸道菌群平衡的破壞，增加了哮喘的風險。例如，大環內酯的使用會大大減少放線菌門的細菌而增加擬桿菌門和變形菌門的細菌，在芬蘭2-7歲兒童中進行的一項研究顯示，早期使用大環內酯導致的菌群失調與哮喘風險增加有關。同樣，與對照組相比，使用萬古黴素的新生小鼠腸道菌群表現出顯著的變化，同時伴隨著過敏性哮喘的增加。
加拿大的一項研究顯示，嬰兒期早期的微生物和代謝變化可以影響哮喘的發生風險，哮喘風險高的兒童腸道內毛螺菌、韋榮球菌、棲糞桿菌和羅斯氏菌的丰度下降。此外，給無菌小鼠接種這些細菌對呼吸道炎症和哮喘具有保護作用。某些細菌的數量較少，比如雙歧桿菌、阿克曼氏菌和棲糞桿菌，與新生兒哮喘的發生風險較高之間存在關聯。在哮喘患者中減少的棲糞桿菌和毛螺菌包括能夠利用丙酮酸作為底物產生丁酸的菌株。這表明腸道有益細菌產生丁酸對於維持肺部免疫穩態的重要性。
囊性纖維化時一種遺傳性的外分泌腺疾病，影響分泌黏液、汗液和消化液的細胞，結果導致黏液堆積，抑制肺、胰腺、肝臟、腸道和其它器官的功能。囊性纖維化患者肺部感染和消化系統問題的風險增加。囊性纖維化患者的糞便和腸道灌洗樣本顯示微生物多樣性減少，腸道炎症標誌物增加。與健康受試者相比，囊性纖維化患者腸道有益菌的丰度較低，比如直腸真桿菌、普通擬桿菌、單形擬桿菌、普氏棲糞桿菌、鏈狀雙歧桿菌和青春雙歧桿菌等。直腸真桿菌和普氏棲糞桿菌具有利用丙酮酸為底物產生丁酸的能力。此外，對兒童糞便樣本的研究表明，囊性纖維化患者具有一個有利於短鏈脂肪酸分解代謝的胃腸道環境。囊性纖維化患者的腸道菌群失調導致脂肪酸的生物合成能力下降，而短鏈脂肪酸的降解能力增加。給囊性纖維化患者補充益生菌在改善患者呼吸系統和胃腸道問題方面表現出一定的潛力。
在哮喘和囊性纖維化中，利用丙酮酸產生丁酸的細菌數量減少與過敏反應患者一致，表明這一途徑以及擁有這一能力的腸道細菌在呼吸系統疾病的早期診斷中的潛力。此外，這些細菌還可能用於治療多種肺部疾病，比如過敏、慢性阻塞性肺病、哮喘等。飲食可以影響丁酸的水平也突出了營養和肺部免疫之間的聯繫。
- 營養與肺功能
富含膳食纖維的飲食不僅會改變腸道菌群，還會影響肺部菌群，說明營養可以對肺部免疫產生影響。膳食纖維可以提高血液中短鏈脂肪酸的水平，從而防止肺部的過敏性炎症。這些發現強調了飲食和腸道菌群組成在決定肺部免疫反應中的重要性。
富含膳食纖維的飲食與更好的肺功能和更低的肺部疾病風險有關。一項基於120000人的為期12-16年的隨訪研究表明，健康的飲食可以導致慢性阻塞性肺病的發生幾率降低33%。對於吸煙者來說，膳食纖維對肺功能的臨床有益作用更為顯著，表明利用飲食改變來解決呼吸系統疾病的潛力。高纖維飲食可以降低呼吸系統疾病的死亡率。大量的實驗干預研究表明高纖維飲食在調節先天免疫中的作用，這可以通過炎症標誌物（C反應蛋白和IL-6）水平的降低得到證實。同樣，膳食纖維可以使血清C反應蛋白較基線水平降低20-30%。
- 益生菌可以用於治療肺部疾病嗎？
益生菌在哮喘和慢性阻塞性肺病等肺部疾病中的作用越來越受到關注。小鼠模型的研究表明，鼠李糖乳桿菌、乳雙歧桿菌和短雙歧桿菌等益生菌均可誘導參與下調過敏反應的調節T細胞反應。同樣，給囊性纖維化患者補充乾酪乳桿菌或鼠李糖乳桿菌可以減輕症狀的惡化。此外，鼠李糖乳桿菌和短雙歧桿菌可以抑制巨噬細胞暴露於香煙煙霧而引起的促炎症因子的產生。這些發現表明益生菌可能在治療吸煙引起的慢性阻塞性肺病等肺部疾病中具有重要作用。
益生菌在改善炎症性疾病（比如炎症性腸病）以及調節先天免疫方面具有良好的效果。此外，它們還能增強腸道屏障功能，從而防止脂多糖等抗原的滲漏。益生菌的這種有益作用使得它們成為治療炎症性疾病的潛在候選方式，比如炎症性腸病、過敏、慢性阻塞性肺病、哮喘等等。
益生菌在肺部腫瘤領域也有很好的應用前景。給經順鉑化療的肺癌小鼠口服補充嗜酸乳桿菌可以進一步縮小腫瘤體積和提高存活率。此外，腸道菌群具有控制肺癌的潛力，這可能歸因於抗腫瘤免疫的變化。例如，給黑色素瘤小鼠模型口服補充多種雙歧桿菌（兩歧雙歧桿菌、長雙歧桿菌、乳雙歧桿菌和短雙歧桿菌）時，可以觀察到其腫瘤控制與抗PD-L1免疫治療的療效相近。這種抗PD-L1免疫療法在晚期非小細胞肺癌的治療中也顯示出良好的前景。腫瘤細胞會表達一種叫做PD-L1的配體與T細胞表達的PD-1受體結合，從而抑制T細胞的激活，促進腫瘤細胞躲避機體的免疫。針對PD-1/PD-L1的抗體可以阻止這種相互作用，從而導致T細胞激活，從而對腫瘤細胞起到免疫治療的作用。另一方面，上述多種雙歧桿菌可以導致參與免疫反應多個方面的760個基因的表達上調，包括CD8+ T細胞的激活、樹突狀細胞的成熟、抗原呈遞和I型干擾素信號等等。此外，海氏腸球菌和腸道巴恩斯氏菌可以大大提高環磷醯胺化療對晚期肺癌患者的治療效果。
益生菌具有調節免疫反應的潛力，對治療多種肺部疾病表現出良好的前景，當然，還需要更多更深入的研究來加以驗證。
結論
眾所周知，腸道菌群會影響我們身體的代謝功能和免疫反應。飲食在決定腸道菌群的組成方面起著重要的作用。腸道微生物有助於消化人類無法消化的膳食營養。它們產生的代謝物不僅參與調節胃腸道免疫，而且對肺和大腦等腸道以外的器官也有影響。腸道菌群失調與多種肺部疾病有關，包括過敏、哮喘和囊性纖維化。在這些肺部疾病中觀察到的腸道功能紊亂很好地證明了腸道與肺之間的雙向相互作用，稱之為腸-肺軸。腸道菌群對膳食營養的代謝作用可以幫助產生各種代謝產物，對人體健康具有重要作用。短鏈脂肪酸等代謝物不僅可以影響胃腸道免疫，還可以通過循環系統對全身免疫產生顯著影響。
在新冠肺炎疫情流行的當下，我們知道自身的免疫力對於抵抗新型冠狀病毒的感染以及感染後的症狀嚴重程度至關重要。重症病例和死亡病例也更多的報道在老年人群，特別是自身有著許多其它疾病的人群中，免疫力相對低下是關鍵原因。老年人群和身體有其它疾病的人群往往存在著腸道功能的紊亂，雖然腸道功能紊亂和腸道菌群失調在新冠肺炎感染的易感性以及感染後的嚴重程度方面是否發揮作用還不清楚，但是一些新冠肺炎感染病例表現出胃腸道的症狀為我們在文中提到的肺部健康影響腸道免疫提供了佐證，進一步證明了腸肺軸的存在。同時，我們也知道腸道菌群紊亂可以增加肺部對流感病毒感染的易感性，那麼我們也很有理由懷疑腸道菌群紊亂也可能增加新型冠狀病毒肺炎的易感性，相信在不久的將來，科學家們會慢慢告訴我們答案。
不管怎樣，在全國人民奮力對抗疫情之時，為了預防感染，我們保證健康的腸道和腸道菌群是十分有必要的，它對於提高我們全身的免疫力至關重要，這或許在很大程度上可以幫助我們降低感染的風險。如果您不幸感染了新冠肺炎，相信通過健康的飲食來改善我們的腸道健康對於降低症狀的嚴重程度和促進感染後的恢復也是至關重要的。
參考文獻：Anand, S. and S. S. Mande (2018). "Diet, Microbiota and Gut-Lung Connection." Front Microbiol 9: 2147.
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