增材製造（俗稱3D列印）是一種材料累加的製造技術，該技術實現了製造從等材、減材到增材的重大轉變。在醫療領域，增材製造技術是實現個性化醫療器械的重要技術手段，已率先在骨科、口腔領域得到應用，實現了從「削足適履」到「量體裁衣」的轉變[1]。十三五期間，在國家政策的大力扶持下，增材製造技術發展迅速，尤其在醫用增材製造領域，中國醫用增材製造技術已由跟跑、並跑，進入領跑新時代，將產生增長逾數百億的經濟拉動效應。
然而醫用增材製造技術也存在一些現實問題，比如基礎研究井噴式發展，但相關的轉化路徑不明確，個性化精準醫療的應用與醫療衛生健康發展需求難以匹配的矛盾突出，亟需在監管層面進行制度創新，建立基礎研究向產業轉化的高速路徑。
近日，中國器審發表的文章針對我國醫用增材製造監管體系的建設思路提出相關思考，並梳理相關監管成果。
圖1 醫用增材製造標準體系框架
3D科學谷白皮書
/ 我國醫用增材製造監管體系建設背景
十三五期間，我國國務院、工信部、發改委、科技部、財政部、市場管理總局等多部門推出系列支持增材製造發展的政策文件，其中，科技部在「增材製造與雷射製造」、「生物醫用材料研發與組織器官修復替代」重點專項中，針對醫用增材製造技術也是發布了多項國家重點研發計劃。在國家各項政策的扶持下，我國增材製造產業的基礎研究愈發成熟，部分技術已經開展相關臨床試驗，增材製造醫療器械轉化時機日趨成熟。但在實際轉化過程卻遇到了難題，當時我國沒有建立醫用增材製造相關的監管體系，轉化路徑及監管相關的標準或指導文件均缺乏，導致科技創新轉化遇到瓶頸，亟需在監管層面進行制度創新。
十三五期間，國家藥監局依託多個科研項目，開始了醫用增材製造監管體系的探索。2018年，在十三五國家重點研發計劃-《新型醫用金屬材料及植入器械產品標準及其審評科學基礎研究》等項目支持下，我國以金屬增材製造監管為著力點，開展醫用增材製造監管體系研究。2019年，國家藥監局依託第一批監管科學重點項目-《醫療器械新材料監管科學研究》，以聚醚醚酮增材製造監管為著力點，持續推進醫用增材製造監管體系研究。通過開展相關監管研究，形成了我國醫用增材製造監管體系的雛形。
案例來源：遠鑄智能
空軍軍醫大學唐都醫院某患者患有頭部腫瘤，需要進行顱骨植入手術來修復損傷區域。根據患者的CT掃描數據，醫生使用CAD軟體設計了一套「量身定做」的顱骨片結構。通過3D列印技術，利用高性能PEEK材料進行FDM（熔融沉積建模）列印定製化顱骨片。
/ 我國醫用增材製造監管體系建設思路及成果
在醫用增材製造領域，業界針對個性化醫療器械的監管也做了較多思考[2,3]，監管體系建設的核心在於制度創新，要基於醫用增材製造產業發展現狀並預判發展趨勢，通過建立系統化的醫用增材製造監管體系，實現監管制度和發展相伴行，並實現中國醫用增材製造技術全球引領的新格局。目前，中國已初步建立了系統化的醫用增材製造監管體系，概括起來講，主要由法規體系、標準體系、導則體系及產品體系四個方面構成。接下來將針對每部分介紹其建設過程及相關成果。
（一）法規體系
增材製造技術既可以製造標準化產品，也可以製造個性化定製產品，標準化產品按照現行的註冊管理模式進行註冊或備案審批即可，但個性化定製產品因為有其特殊性，比如主要用於診斷治療罕見特殊病損情況，預期使用人數極少，沒有足夠的人群樣本開展臨床試驗；我國已上市產品難以滿足臨床需求；由臨床醫生提出，為滿足特殊臨床需求而設計生產，對醫護人員有特殊要求；用於某一特定患者，沒有固定的尺寸形狀。基於增材製造個性化定製醫療器械以上特點，其難以通過現行註冊管理模式進行審批，迫切需要建立定製式醫療器械的監管模式。
在探索我國個性化定製醫療器械監管模式的過程中，首先了解了國際上不同國家對於定製式醫療器械的監管模式，吳靜等在《國內外定製式增材製造醫療器械監管法規概述及對行業發展的思考》[4] 中總結了美國、歐盟、澳大利亞、加拿大等國家在定製式醫療器械監管上的研究情況。縱觀上述已建立定製式醫療器械監管法規及註冊體系的國家，均給出了定製式醫療器械的定義，且加強了對醫護人員的監管要求。關於定製式醫療器械的上市途徑，各個國家的監管模式不盡相同，歐盟和加拿大要求風險等級高的定製式醫療器械需取得上市許可，而美國和澳大利亞目前對於定製式醫療器械則是走的豁免路徑。
我國在制定個性化定製醫療器械監管模式的過程中，除了借鑑國外的監管經驗，主要依據當時的《醫療器械監督管理條例》和《醫療器械註冊管理辦法》這兩部法規文件，同時結合個性化定製醫療器械的特有屬性，探索適用於我國國情的個性化定製醫療器械監管模式。2019年，國家藥監局和國家衛生健康委發布了《定製式醫療器械監督管理規定（試行）》（以下簡稱「定製法規」），明確了我國個性化定製醫療器械的監管模式[5]。至此，定製法規與《醫療器械監督管理條例》及《醫療器械註冊管理辦法》共同構成了我國醫用增材製造監管體系中的法規體系。
定製法規明確了個性化醫療器械包括定製式醫療器械和患者匹配式醫療器械，並給出了這兩種醫療器械的定義，明確了定製式醫療器械實行上市前備案管理，當定製式醫療器械臨床使用病例數及前期研究能夠達到上市前審批要求時，應當按照相應的註冊法規要求申報註冊或者辦理備案。定製法規中明確了生產企業和醫療機構作為共同備案人，向醫療器械生產企業所在地省、自治區、直轄市藥品監管部門進行備案，並要求研製、生產符合醫療器械生產質量管理規範及相關附錄要求，還應當滿足特殊要求，包括醫工交互的人員、設計開發、質量控制及追溯管理方面的要求。通過對生產企業及醫療機構兩個備案人加強監管以保證定製式醫療器械的安全有效。
可以說，定製法規的出台對於醫用增材製造產業的發展具有里程碑的意義，我國從監管制度層面實現了醫用增材製造技術的開拓創新。
維度生物獲得三類醫療器械註冊證的增材製造產品
2023年5月18日，鉑力特合作夥伴——維度(西安)生物醫療科技有限公司研發的增材製造匹配式人工椎體正式通過國家藥品監督管理局審批，獲得了國內首款「SLM匹配式胸腰椎人工椎體」脊柱融合系統三類醫療械註冊證。
（二）標準體系
醫療器械標準是在醫療器械研製、生產、經營、使用、監督管理等活動中遵循的統一的技術要求，是行業共同遵守和參考的技術規範[6]。標準體系是一定範圍內的標準按其內在聯繫形成的有機整體，是按照一定的結構進行邏輯組合，而不是雜亂無序的堆積。醫療器械標準是保證醫療器械安全和有效的重要組成部分。我們也常說「標準決定質量，有什麼樣的標準就有什麼樣的質量，只有高標準才有高質量」，足以體現標準對於產業創新發展的重要性。但在2019年之前，我國尚未建立醫用增材製造相關的標準，行業發展水平參差不齊，迫切需要建立支撐醫用增材製造技術快速發展的標準體系。
我國醫用增材製造標準體系的建設過程與醫療器械標準化改革進程相伴隨。在十三五之前，行業對於醫療器械標準的採用通常主要聚焦在政府主導的國家標準、行業標準上。在十三五期間，我國醫療器械標準化改革進程加快，其中一項重要舉措就是培育和發展團體標準，鼓勵具有相應能力的學會、協會、商會、聯合會等社會組織和產業技術聯盟共同制定滿足市場和創新需要的標準，供市場自願選用，增加標準的有效供給[7]，自此開啟了團體標準的發展之路。團體標準因其本身所具有的市場基因，與市場主體的利益一致性，既可避免制定出的標準與市場脫節，又可加快標準制定速度，增加標準的有效供給，解決無標生產的問題，促進行業發展。同時，團體標準制定的主體是行業內具備相應標準化能力的專業組織，並按照規範流程制定，其制定的團體標準，可保護技術創新成果，提高產業准入門檻，增強行業競爭力，激發創新積極性，支撐創新驅動。
在醫療器械標準化改革的背景之下，我們醫用增材製造標準體系建設的總體思路是建立政府主導的行業標準與市場主導的團體標準協調配套、協同發展的新型標準體系。目前，我國已建立較為完善的醫用增材製造標準體系（如圖1所示），標準體系涵蓋了原材料、工藝驗證方法、設備、數據傳輸、風險管理、產品等不同層面，關注了醫用增材製造技術全生命周期質量控制。截止2023年11月，我國已制定並發布的醫用增材製造相關標準包括8項行業標準和45項團體標準。標準體系的建立極大的豐富了我國醫用增材製造技術規範，推動了行業技術水平的提升。
（三）導則體系
醫用增材製造的導則體系也可稱之為評價體系，是醫用增材製造相關的指導原則的集合，也是監管科學研究重要內容與成果轉化的重要載體，以醫用增材製造科研和臨床應用研究優勢領域為著力點，探索具有特色的監管新方法、新標準和新工具，和符合醫用增材製造新技術科研轉化和臨床應用特點的轉化路徑。指導原則相比法規和標準，其具有專用性，可聚焦於產品性能評價三新的推出，將科研成果應用於行業技術水平提升。同時也具有靈活性，既可以僅進行技術審評內容指導，也可以進行監管模式的探索。
我國在醫用增材製造導則體系的建設過程中，從導則編制方式、協作模式及評價思路等方面均進行了積極探索。在導則制定過程中，我國藥監局組織醫用增材製造領域優勢單位進行聯合攻關，產-學-研-醫-檢-政協同合作，基於風險精準控制的理念，以風險識別、風險控制為核心，貫穿醫療器械全生命周期，涵蓋了設計、研製、生產、檢測、註冊上市到臨床應用等各個環節。在風險可控的前提下，優化性能評價要求，注重設計輸入和審評前置，加強與事中事後監管相協同和全生命周期風險防控，把握醫用增材製造的本質規律，實現監管思維模式和理論制度層面的創新。
醫用增材製造導則體系的構建不同於常規指導原則，其創新性及優勢主要體現在以下幾個方面：首先，此類導則屬於具有前瞻性的新材料、新工藝應用範疇，填補了監管空白。導則制定過程中需要監管機構與產業、高等院校、科研院所等單位協同創新，實現多維度優勢互補，識別增材製造相關風險並進行控制。其次，以指導原則制定為著力點，探索更適合醫用增材製造產品的監管模式，深化監管科學研究，助推醫用增材製造產品科學監管。再次，通過前瞻性導則的制定，助力評價體系的完善和監管能力的提升，促進醫用增材製造領域科研成果轉化和產業健康快速發展，更好滿足醫用增材製造產品臨床使用的安全性、有效性和可及性需求。目前，國家藥監局已發布10項醫用增材製造相關的指導原則（如表1所示），基本覆蓋了從原材料、工藝質控、醫工交互到成品等各個方面，為醫用增材製造技術的基礎研究及成果轉化提供了技術支撐。
表1 我國已建立的醫用增材製造相關指導原則
3D科學谷白皮書
（四）產品體系
研發是轉化的基礎，轉化是研發的升華和社會實現，二者共同構成了轉化科學。我國醫用增材製造監管體系建設的目標是推動我國醫用增材製造監管制度的創新引領，實現產業的創新發展。因此，產品體系也是我國醫用增材製造監管體系的重要組成部分。在推動產業轉化之初，我國在植入物領域選擇了骨科、口腔植入器械為代表，非植入物領域選擇了輔助器械為代表，率先實現創新發展，其他醫療領域跟進。當前我國醫用增材製造產品轉化數量逐年遞增，快速進入到臨床應用階段，極大的滿足了患者的特定臨床需求。隨著轉化科學的規律不斷被揭示，先進領域的監管模式不斷被引入，我國已初步建立了產品轉化體系，主要體現在以下兩個方面：第一，通過建立科學轉化便捷路徑，實現了產品仿製向自主研發轉變，目前我國部分醫用增材製造技術已進入全球領跑階段，醫用增材製造領域實現了國產器械主導發展的歷史新格局；第二，在法規體系、標準體系及導則體系的不斷完善下，我國逐步建立起醫用增材製造產品的科學轉化便捷路徑，產業轉化效率大幅度提升，註冊申報產品不斷增加。據不完全統計，在骨科植入物領域，截止2023年10月，我國已獲批註冊的三類增材製造植入醫療器械有40個左右，定製備案的三類增材製造植入醫療器械已超過100個，大大推動了醫用增材製造技術的臨床應用。
/ 總結與展望
我國醫用增材製造技術發展迅速，未來醫用增材製造監管體系仍待在以下幾個方面持續完善：
l 依託關鍵技術聯合攻關的新型機制，推進生物3D列印等關鍵核心技術突破和成果轉化；
l 通過持續開展監管科學研究，加強新工具、新標準和新方法的構建，為技術發展提供技術支撐，打造科研成果向臨床應用轉化的便捷路徑；
l 以增材製造醫療器械高質量發展為契機，堅定創新自信，發揮比較優勢，把制度優勢轉化為醫療器械行業治理效能，形成行業治理能力現代化的典型示範；
l 持續打造政府監管、社會協同、全發展鏈參與的共享共治監管新模式，系統性、主動性激活基礎研究的活力和成果轉化動力，為實現技術創新和成果轉化應用提供技術支撐。
來源 l 中國器審
作者 l 器械大灣區分中心 高進濤 韓丹 丁金聚 劉斌
參考文獻：
[1]歐陽安.增材製造從產業培育步入推廣應用新階段—《增材製造產業發展行動計劃(2017-2020年)》解析[J].中國機械工程,2018,(23):2895-2897.
[2]李滌塵，孫暢寧. 建立並完善增材製造醫療器械監管科學體系[N].中國醫藥報，2021-07-13.
[3]閔玥，劉斌.個性化醫療器械監管體系持續完善[N].中國醫藥報，2019-09-03.
[4]吳靜，劉斌.國內外定製式增材製造醫療器械監管法規概述及對行業發展的思考[J].生物骨科材料與臨床研究,2020,(5):65-70.
[5]國家藥監局 國家衛生健康委關於發布定製式醫療器械監督管理規定（試行）的公告（2019年 第53號）［EB/OL］. https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/ggtg/ylqxggtg/ylqxqtggtg/20190704160701585.html.
[6]醫療器械標準管理辦法[J].中華人民共和國國務院公報,2017(28):54-58.
[7]王晶. 團體標準的構建與發展[C]//中國標準化協會.第十四屆中國標準化論壇論文集.《中國學術期刊（光碟版）》電子雜誌社有限公司,2017:4.