最近美國癌症研究協會（AACR）發布的2019年抗癌進展報告中表示，癌症免疫療法已經與手術、化療、放療、靶向療法一起，成為癌症治療的支柱。癌症免疫療法領域是一個進展迅速而且創新不斷的領域。它仍然在吸引更多醫藥公司和研究機構加入，致力將科學創新轉化為改變治療模式的抗癌藥物。這一飛速發展領域又湧現了哪些熱門靶點？下一步的研發重心又在哪裡？近日，紐約癌症研究所（Cancer Research Institute）的唐鈞博士團隊在Nature Reviews Drug Discovery上發表了一篇綜述，對2019年8月和2017年9月的癌症免疫療法研發管線進行了詳細比較。今天，藥明康德內容團隊將與讀者分享這一綜述的精彩內容。

癌症免疫療法研發管線持續擴展

癌症免疫（IO）療法的研發管線在過去兩年里繼續擴展，目前療法總數從兩年前的2030種擴展到了3876種，增長了91%。其中，細胞療法增長速度最快，在過去2年出現了797種新療法。與之相比，溶瘤病毒領域新增的療法數目最少，只有31種。

全球IO療法研發管線一覽（圖片來源：參考資料[1]）

從臨床試驗角度來看，T細胞的靶向免疫調節因子雖然只包含212種療法，但是有3428個臨床試驗在檢驗這些療法的療效，占檢驗IO療法臨床試驗總數的61%。因為這一療法類型包含了目前免疫療法中應用最為廣泛，獲批療法最多的免疫檢查點抑制劑（例如抗PD-1/PD-L1， CTLA-4抗體），所以更多臨床試驗投入到這類療法中並不意外。以默沙東（MSD）公司為例，該公司的重磅PD-1抑制劑Keytruda目前在超過1000個臨床試驗中接受檢驗。

癌症免疫療法臨床試驗一覽（圖片來源：參考資料[1]）

創新靶點增加78%

目前IO療法的靶點為468種，與2017年相比增加了205種新靶點，增幅達到78%。對靶點的進一步分析表明，靶向非特異性腫瘤相關抗原（TAA）的療法數目顯著減少，這意味著研發重心正在向更具特異性的靶點轉移。

2017年和2019年癌症免疫療法靶點比較（圖片來源：參考資料[1]）

如果比較一下2017年和2019年最熱門的15個靶點，我們可以發現有10個靶點重複出現，它們包括大家熟知的免疫檢查點蛋白PD-1、PD-L1、CTLA-4，治療B細胞血液癌症的首要靶點CD19，這些靶點都已經有FDA的獲批療法。而靶向CSF1R的pexidartinib今年5月獲得FDA批准，成為首款獲批上市的CSF1R抑制劑。

2019年癌症免疫療法的15大靶點（圖片來源：參考資料[1]）

在2019年的綜述中晉身15大IO靶點的5個新靶點包括B細胞成熟抗原（BCMA）。它正在成為繼CD19之後，治療B細胞血液癌症的熱門靶點。目前，針對這一靶點的IO療法不但包括靶向BCMA的CAR-T療法，還包括多款雙特異性抗體。另一熱門靶點是CD47，這是一種癌細胞表達的「別吃我」信號，屬於一種新型的免疫檢查點。目前，多家新銳公司在開發CD47抑制劑，其中包括根據史丹福大學Irving Weissman教授的發現而成立的Forty Seven公司。

其它三個新靶點是MUC1，CD20和WT1。MUC1是一種高度糖基化的跨膜蛋白，在多種實體瘤中，對O-糖基化（O-glycoylation）的修改會形成經典腫瘤抗原Tn。MUC1高度表達和糖基化異常在包括三陰性乳腺癌等多種實體瘤中出現，因此成為靶向免疫療法的新靶點。目前有多款靶向MUC1的CAR-T療法和基於MUC1的癌症疫苗處於臨床研發階段。

CD20和新興的CD22抗原一樣，都是B細胞表面表達的抗原。目前有多款靶向這些抗原的CAR-T療法，以及靶向CD19和CD20/CD22雙重抗原的CAR-T療法處於臨床研發階段，旨在更好地靶向B細胞，減低耐藥性產生的幾率。

WT1是威爾姆斯瘤1基因（Wilms』 tumor1, WT1）編碼的轉錄因子。已有研究顯示，它可能在白血病、乳腺癌、卵巢癌等血液癌症和實體瘤中起到致癌作用。目前，靶向這一靶點的免疫療法類型主要為癌症疫苗，還包括以WT1為靶點的TCR細胞療法。

不同癌症免疫療法類型包含的靶點數目（圖片來源：參考資料[1]）

將新靶點按照免疫療法類型分類，可以看出T細胞免疫調節劑，其它免疫調節劑和細胞療法在過去兩年中新靶點的增幅迅猛。在細胞療法方面，尋找CD19以外的抗原治療血液癌症，以及開發治療實體瘤的抗原是新靶點產生的主要動力。而TCR療法技術的成熟也讓研究人員能夠靶向癌細胞內部表達的抗原靶點。

在免疫檢查點領域，目前的研究重心是開發與現有免疫檢查點聯用，能夠增強它們的療效，和/或擴展適用患者群的創新療法。這一研發方向促進了T細胞免疫調節劑和其它免疫調節劑類型中新靶點的發現和應用。

對IO研發管線來源的分析表明，美國公司和學術機構開發的IO療法為1837種，占全球總數的47%。中國開發的IO療法達到614種，占總數的16%。美國的IO研發管線在不同IO療法類型之間的分布較為均勻。而中國的研發管線中，細胞療法是是IO療法的主流，達到376種，占IO療法總數的61%。

擁有IO療法最多的10個國家，其中美國和中國分列1，2名（圖片來源：參考資料[1]，編者按：中國的IO療法圖注有誤，包含376種療法的IO療法類型應為細胞療法，不是癌症疫苗。）

結語

自2017年以來，短短兩年時間，IO藥物研發管線中療法數目增加91%，靶點增加78%，參與研發的機構數目也增加了60%。這體現了業界對這一領域的高度重視和投入。可以預見，未來還將有更多改變癌症治療方式的創新療法出現。值得注意的是，美國雖然在全球IO研發管線中仍然處於領先地位，但是其它國家加在一起，IO療法的數目超過了總數的50%。作者表明，IO研發活動從一個國家向全球擴展的可喜趨勢，將為癌症免疫領域帶來更多創新，為世界各地的患者造福。

參考資料：

[1] Yu et al., (2019). Immuno-oncology drug development goes global. Nature Reviews Drug Discovery. doi: 10.1038/d41573-019-00167-9.

[2] Zhou et al., (2019). CAR T Cells Targeting the Tumor MUC1 Glycoprotein Reduce Triple-Negative Breast Cancer Growth. Frontiers in Immunology, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01149.