据WHO《2017年全球肝炎报告》：我国目前大概有1.2亿乙肝病毒携带者，其中有3000万乙肝病人，这些病人处于乙肝病毒复制的活跃期，具有传染性，均应该通过积极有效的抗病毒治疗降低传染性。
可是，目前接受抗病毒治疗的乙肝病人仅200多万，不到十分之一，而且在接受抗病毒治疗的乙肝病人中，有相当一部分仍然使用过时的第一代抗病毒药物，耐药问题严重。
乙肝“耐药”，顾名思义是指抗病毒药物对于乙肝患者作用不佳、疗效不好。我国慢乙肝患者众多，由于长期服用过时的第一代抗病毒药物、药物滥用、随意停药等原因，导致我国发生耐药的乙肝患者不在少数，据统计约10万人。
乙肝患者发生耐药后果严重，耐药乙肝病毒的出现将使后续治疗的药物疗效降低，抵消了之前获得的临床益处，病毒反弹，血清转氨酶升高，肝病病理性进展，出现肝硬化、甚至肝癌，诱发乙肝患者死亡。
那么，为什么乙肝病毒为什么会出现耐药性？
1、和人体免疫因素有关
人们的免疫力和乙肝病毒变异有很大的关系，当免疫活化之后就具有抗病毒能力。但是乙肝病毒比较狡猾，会发生免疫逃逸机制，通过变异来获得免疫功能，从而让病毒发生变异，导致耐药性。
2、乙肝病毒因素
乙肝病毒在复制的时候会出错，产生一些“不一样”的后代，我们称之为病毒突变，乙肝病毒发生变异其实也是为了避免药物带来的副作用，之前服用的抗病毒药物由于耐药靶位点稀少等原因，对于变异的乙肝病毒没有杀灭能力，最终导致耐药性的产生。
3、和药物有关
药物会直接作用在特定的部位，如果持续性的使用会导致此部位乙肝病毒核酸发生突变，让病毒对此药物不再有敏感，最终出现耐药性变异。
总的来讲，乙肝耐药的产生主要是因为病毒核酸在特定位点发生了变异，而发生变异的位点又刚好是药物发生作用的位点，导致药物没有作用了，也就是说耐药是病毒基因发生突变造成的。
上图为不同抗乙肝病毒的核苷（酸）类药物的对比，由此可见，随着治疗时间的延长，拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定随着时间的延长耐药率而增加，其中拉米夫定在治疗4年耐药率高达67%。
虽然恩替卡韦在初治患者中的耐药率并不高，但是在经治患者中（经过拉米夫定、替比夫定和阿德福韦酯治疗后）耐药率激增，推测恩替卡韦与初代药物之间存在类似的耐药突变点位。
耐药后的乙肝患者，应该如何选择治疗药物？
如果存在恩替卡韦耐药或者多药耐药，患者也不必担心无药可用，新版的慢乙肝防治指南对耐药后的药物选择作了详细推荐，具体如下：
1）对于有可能用过拉米夫定，替比夫定的患者优选替诺福韦的两个前体药—丙酚替诺福韦（TAF）或替诺福韦酯（TDF）。
2）目前丙酚替诺福韦（TAF）及替诺福韦酯（TDF）尚未发现有临床耐药。对于既往治疗史不甚清楚的患者，优选这两种药。
3）耐药患者应及时换药，推荐换用丙酚替诺福韦（TAF）或替诺福韦酯（TDF）。
4）对于恩替卡替（ETV）使用超过一年的病人，建议进行乙肝DNA高敏检测（检测下限≤20IU/ml），确认是否病毒应答完全、是否发生耐药。
从新指南的推荐中可以看出，即使对非一线药物（LAM，LdT和ADV）和/或一线药物ETV均发生耐药的患者，仍然可以选择耐药屏障更高的TDF或者TAF。
TDF和TAF均为吉利德公司的原研药，临床研究发现TDF创造了8年零耐药记录，而TAF作为TDF的升级版，其在获得和TDF相似的强效抑制病毒效果的同时，对骨骼和肾脏安全性更好。
据悉，TDF和TAF分别于2014年和2018年被我国国家药监局批准上市，对于长期服药的、合并慢性肾病和/或骨质疏松的慢乙肝患者，我们更推荐使用TAF，因为其对骨骼和肾脏的副作用更低。
文章来源: https://twgreatdaily.com/zh-hans/iJ8AYXABjYh_GJGVClQI.html