医脉通导读
PARP抑制剂已经在BRCA突变乳腺癌和卵巢癌的治疗中取得了成功，在BRCA突变胰腺癌中也获得了重要进展，而在肺癌中的进展相对较少，研究显示，小细胞肺癌（SCLC）中也发现几种DNA损伤修复蛋白表达异常，PARP被认为是潜在的治疗靶点。近日，美国加州大学戴维斯综合癌症中心副教授分析了PARP抑制剂在肺癌中的研究进展和未来方向。
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PARP抑制剂已经在BRCA突变乳腺癌和卵巢癌的治疗中取得了成功，在BRCA突变胰腺癌中也获得了重要进展，而在肺癌中的进展相对较少，研究显示，小细胞肺癌（SCLC）中也发现几种DNA损伤修复蛋白表达异常，PARP被认为是潜在的治疗靶点。近日，美国加州大学戴维斯综合癌症中心副教授分析了PARP抑制剂在肺癌中的研究进展和未来方向。
BRCA1/2突变、SLFN11突变和杂合性丢失（LOH）可能是肺癌患者对PARP抑制剂有应答的生物标志物。
PARP抑制剂已经在非小细胞肺癌（NSCLC）和SCLC中开展相关研究，能否将PARP抑制剂在其他类型肿瘤的成功转化到肺癌中，让我们拭目以待。多年来，PARP抑制剂的成功或失败参半，有些临床试验显示，PARP抑制剂可能在肺癌中发挥一定作用。
PARP抑制剂用于肺癌的证据支持
2018年，一项研究评估了替莫唑胺（temozolomide）联合PARP抑制剂veliparib治疗复发性或难治性SCLC的疗效，结果显示，总人群中无进展生存（PFS）没有明显获益。替莫唑胺联合组和替莫唑胺单药组的4个月PFS率分别为36%和27% （P = 0.19）。中位总生存（OS）分别为8.2个月和7.0个月（P = 0.50）。
但是，在SLFN11阳性的患者中，联合组和单药组的中位PFS分别为5.7个月和3.6个月（P = 0.009）。同样，SLFN11阳性患者的中位OS分别为12.2个月和7.5个月(P =0 .014)。
PARP抑制剂导致HRD患者“合成致死”
PARP抑制剂是一类通过抑制DNA修复途径诱导肿瘤细胞死亡的药物，主要参与碱基切除修复，通过与PARP1/2催化位点的结合，抑制细胞的碱基切除修复功能。而存在BRCA1/2和其他DNA修复蛋白肿瘤细胞的同源重组修复会被抑制，这种抑制作用联合PARP抑制剂的作用会诱导产生“合成致死”而导致肿瘤细胞死亡。
PARP抑制剂已获批用于BRCA突变的乳腺癌和卵巢癌患者。今年ASCO大会的POLO研究也显示，PARP抑制剂在BRCA突变胰腺癌患者中也有很好的疗效。
正在探索的研究
II期Lung-MAP SWOG S1900A研究（NCT03845296）正在进行，旨在探索PARP抑制剂rucaparib用于BRCA1/2突变和LOH升高IV期NSCLC患者的疗效。
Lung-MAP S1400G正在探索PARP抑制剂talazoparib用于相关DNA修复突变肺鳞癌患者的疗效，结果显示其反应率为4%，不幸的是，结果未达到疗效阈值，期望能找到更多生物标志物，比如LOH，或许能筛选出更多对PARP抑制剂应答的患者。
下一步研究和未来之路
BRCA1/2突变和LOH被认为是同源重组修复缺陷（HRD）的生物标志物。PARP抑制剂的下一步研究是寻找能让更多患者获益的合适生物标志物。SWOG S1900A研究正在探索PARP抑制剂rucaparib用于BRCA1/2突变和LOH较高患者的疗效。另一方面也在探索高LOH和BRCA1/2突变能否作为PARP抑制剂疗效增加的潜在生物标志物。
LOH较高或许是同源重组修复缺陷肿瘤患者对PARP抑制剂优先敏感的生物标志物。如果SLFN11表达水平升高，并且在SCLC患者中显示获益，SLFN很可能成为未来临床研究的较好的生物标志物。
PARP抑制剂还未获批用于NSCLC或SCLC患者。一般而言，PARP抑制剂是先用于一线治疗后进展的患者，但也要看未来生物标志物驱动临床研究的结果如何。目前也在进行联合治疗的相关研究，探索化疗或免疫治疗联合PRAP抑制剂，再使用PARP抑制剂进行维持治疗的疗效。从理论以及临床前研究来看，PARP抑制剂或许可以更好地联合免疫治疗。
参考文献：
Pietanza MC, Waqar SN, Krug LM, et al. Randomized, double-blind, phase II study of temozolomide in combination with either veliparib or placebo in patients with relapsed-sensitive or refractory small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2018;36:2386-2394. doi: 10.1200/JCO.2018.77.7672.