既往研究发现,心血管事件是前列腺癌患者的第二位死因,与前列腺癌本身致死者的比例相近。
因此,对于前列腺癌合并心血管病史患者来说,选择合适的治疗药物至关重要。
2006年,美国一项历时4年的观察性研究纳入37443例前列腺癌患者,为研究促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂、抗雄激素治疗、最大限度雄激素阻断及睾丸切除术等对糖尿病、冠心病、心肌梗死、心脏猝死、卒中的影响。
结果显示,GnRH激动剂导致罹患糖尿病风险上升44%,冠心病风险上升16%,心肌梗死风险上升11%,心脏猝死风险上升16%。
值得注意的是,在睾丸切除患者中,除了糖尿病之外,其他心血管事件发生风险并没有上升。
这意味着,ADT对心血管的损伤机制可能与GnRH激动剂紧密相关,而非以往认为的低雄激素水平所致。
GnRH是一种十肽酰胺,由下丘脑节律性分泌,通过与垂体前叶G蛋白偶联受体结合,刺激黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的合成与分泌。
这两种激素作用于性腺,促进性激素产生和配子形成。血液循环中LH和FSH水平增高可促使睾丸分泌睾酮,从而导致睾酮水平升高。
美国FDA也曾就GnRH激动剂的安全性发布警告,要求GnRH激动剂生产厂商在药物说明中增加安全警告信息,告知患者“使用GnRH激动剂药物治疗前列腺癌可能增加糖尿病及一些心血管疾病(包括心脏病发作、心脏猝死、脑卒中)的发生风险”。
实际上,除了上文中的GnRH激动剂之外,还有一种叫做GnRH拮抗剂的药物同样用于ADT治疗。
两者的不同之处在于,其对垂体促性腺激素释放激素受体的作用性质。
患者初次使用GnRH激动剂治疗时,可能会引起黄体生成素、卵泡刺激素的短暂升高,进而引起睾酮水平升高,导致患者出现因高凝状态导致的心血管死亡事件等。
GnRH拮抗剂则避免了这类风险出现。
这类药物可竞争性地结合垂体中的GnRH受体,快速抑制内源性GnRH对垂体的兴奋作用,在数小时内直接阻断黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的分泌,从而迅速地降低睾酮水平。
2013年,一项研究汇总了2005年至2012年期间的6项3期前瞻性随机试验数据,以评估GnRH激动剂和拮抗剂心血管发病率是否不同。
结果发现,在ADT治疗的第一年,与GnRH激动剂相比,GnRH拮抗剂似乎减少了既往有心血管疾病病史患者的心脏事件发生。
目前,已在我国上市、用于前列腺癌治疗的GnRH拮抗剂为地加瑞克(degarelix,商品名:费蒙格)。
该药由辉凌制药研发生产,2008年12月获美国FDA批准上市,2009年2月通过欧盟EMA批准。
今年发表的一篇前瞻性临床研究更是证实,既往心血管史患者使用GnRH激动剂治疗一年后,主要心脑血管事件如死亡、心梗、脑血管病等事件的发生率为20.5%,而地加瑞克发生率为2.4%,绝对风险降低18%,差异有统计学意义。
在我国,前列腺癌自2008年起成为男性泌尿系统中发病率最高的肿瘤。2015年的发病率达到10.23/10万,在男性恶性肿瘤发病率排名中位列第6位;死亡率达到15.56/10万,在男性恶性肿瘤死亡率排名中由2014年的第9位升至第5位。
其中,绝大多数前列腺癌患者为老年人,他们可能同时患有高血压、糖尿病等心脑血管及代谢疾病。因此,临床中需格外关注前列腺患者的心血管风险,以选择更合适的治疗方案。