輕度或發作性哮喘患者常難以堅持定期吸入糖皮質激素。依從性低對治療很重要，即使是症狀最輕的患者也有急性加重的風險，並且維持吸入性糖皮質激素（ICS）的治療對急性加重的頻率有顯著的益處。本文討論血嗜酸性粒細胞計數和呼出氣一氧化氮（FeNO）對識別急性加重風險和ICS治療響應的作用。
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在患有更嚴重的哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者中，痰和血嗜酸性粒細胞計數增加與急性加重風險增加有關，這些患者最有可能受益於ICS治療。FeNO是2型氣道炎症重要的生物標誌物，也與哮喘不良反應結局相關，FeNO和血嗜酸性粒細胞計數的綜合評分可能會改善對重度哮喘患者未來風險的預測。但是，這些生物標誌物是否具有預測價值或 ICS治療對預防輕度哮喘急性加重的作用尚不清楚。
試驗方法
一項為期52周的開放標籤、平行組、多中心、隨機對照、3期試驗評估3種不同的治療方案對輕度哮喘的療效。試驗參與者年齡18~75歲的哮喘患者。在參與試驗前的3個月，患者只能使用短效β受體激動劑治療（SABA）。
按照1:1:1的比例，患者被平均分為按需使用沙丁胺醇（壓力計量吸入劑，劑量為100μg，2次）組、低劑量布地奈德（吸入200μg，每天2次）+按需使用沙丁胺醇（100μg，2次）組，按需使用布地奈德-福莫特羅（1次吸入200μg布地奈德和6μg福莫特羅）組。主要結局是每位患者哮喘急性加重的年發生率。
結果
1. 患者臨床特徵
試驗納入了2016年3月17日至2017年8月29日的675名參與者，最後一名患者於2018年8月30日完成治療。中位隨訪時間為 52周。在符合納入標準的患者中，有656例患者有血嗜酸性粒細胞分析結果，668例患者有FeNO分析結果。參與者患有輕度哮喘，基線時ACQ-5評分平均值為1.1。在675名參與者中，有47名（7％）在進入研究前的12個月內報告有嚴重急性加重。在過去4周中，有364名（54％）患者每周最多使用2次SABA。
根據低、中或高血嗜酸性粒細胞計數和FeNO以及綜合評分將參與者分組（表1）。亞組間，患者基線FEV1，ACQ-5評分和SABA使用情況相似，但是，血嗜酸性粒細胞計數、FeNO和綜合評分較高的患者更有可能在過去因哮喘住院。FeNO＜20 ppb的患者為吸煙者的可能性是FeNO較高患者的3倍。
表1 生物標誌物基線特徵
2. 不同組結果比較按需使用沙丁胺醇治療組中，患者隨著血嗜酸性粒細胞計數的增加，急性加重和嚴重急性加重的患者人數逐漸增加（表2，圖1）。嚴重急性加重的趨勢非常明顯，並且在ACQ和FEV1 %預計值基線調整後，作用仍然顯著（p = 0.023），但在其他治療組中未觀察到這種趨勢（圖1）。表2 隨機治療與基線嗜酸粒細胞計數、FeNO和綜合評分急性加重計數與發生率
圖1 按治療和生物標誌物分類，急性加重、嚴重急性加重、ACQ-5下降平均值布地奈德-福莫特羅組和沙丁胺醇治療組相比，與基線血嗜酸性粒細胞計數亞組，FeNO亞組或急性加重或嚴重急性加重次數的綜合評分相關的治療效果沒有顯著變化（表3）。 按需使用沙丁胺醇治療組與維持使用布地奈德維+按需使用沙丁胺醇治療組的治療效果相比較，嗜酸粒細胞計數亞組與急性加重（p = 0.0006）和嚴重急性加重（p = 0.0007）間存在顯著的相互作用（表3）。血嗜酸性粒細胞計數≥0.3×109/L的患者，相對於按需使用沙丁胺醇，維持布地奈德治療急性加重的效果明顯更優（率比0.13 [95％CI 0.05-0.33]；嚴重急性加重的風險優勢比為0.11 [0·03–0·45]）。相比之下，血嗜酸性粒細胞計數＜0.15×109/L的患者中，布地奈德維持治療急性加重的療效並沒有比按需使用的沙丁胺醇更有效（風險優勢比為1.15 [0.51–1.28]），並且對嚴重急性加重的療效往往較差（風險優勢比5.72[0.97-33.6]）。 按需使用布地奈德-福莫特羅組與按需使用沙丁胺醇組之間沒有顯著的相互作用，FeNO＞50 ppb和FeNO＜20 ppb或維持使用布地奈德+按需使用沙丁胺醇組和按需使用沙丁胺醇組對於患者的急性加重沒有顯著的相互作用（總體相互作用之間，p = 0.28）。當FeNO＞50ppb和＜20 ppb時，按需使用布地奈德-福莫特羅組與按需使用沙丁胺醇組對嚴重急性加重沒有顯著相互作用（p = 0.65）；但是，維持布地奈德+按需使用沙丁胺醇組與按需使用沙丁胺醇組進行比較時，維持布地奈德對FeNO＜20 ppb的患者比對FeNO＞50ppb的嚴重急性加重的作用更大（p = 0.0040；表3）。表3 含有布地奈德與按需使用沙丁胺醇相比，對急性加重和嚴重急性加重的作用
布地奈德維持治療組中，隨著血嗜酸性粒細胞計數的增加，ACQ-5從基線水平到52周的下降比其他治療組更大，但對於FeNO或其他生物標誌物，按需使用布地奈德-福莫特羅的患者並未觀察到這樣的效果（表4）。血嗜酸性粒細胞計數≥0.3×109/L的患者中，維持使用布地奈德治療ACQ-5的平均降低0.50（95％CI 0.26-0.74），而按需使用沙丁胺醇治療的患者為0.07（–0·19-0.33）（表4，圖1）。在治療期間，沒有療法與FEV1顯著改變相關，並且對於該結果，治療效果與生物標誌物亞組之間沒有關係。表4 治療前後患者ACQ評分
結論
這項針對成年人輕度哮喘的臨床試驗表明，按需使用沙丁胺醇，按需使用布地奈德-福莫特羅和維持布地奈德加+按需使用沙丁胺醇治療，與血嗜酸性粒細胞計數和病情急性加重之間的關係不同。隨著血嗜酸性粒細胞計數的增加，維持布地奈德+按需使用沙丁胺醇治療比單獨按需使用沙丁胺醇治療對預防急性加重的益處逐漸增加，而按需使用布地奈德-福莫特羅對於預防急性加重的益處與基線生物標誌物無關。FeNO不能始終預測預後，且復合生物標誌物評分對基於嗜酸性粒細胞計數的分層沒有任何作用。該研究結果不支持在輕度哮喘和嗜酸粒細胞計數低的患者中常規使用ICS。
醫脈通編譯整理自：Predictive value of blood eosinophils and exhaled nitric oxide inadults with mild asthma: a prespecified subgroup analysis of an open-label,parallel-group, randomized controlled trial. Lancet Respir Med 2020.Published Online March11, 2020. https://doi.org/10.1016/ S2213-2600(20)30053-9