2024年6月26日，備受矚目的阿爾茨海默病（AD）靶向治療新藥侖卡奈單抗（Lecanemab）正式在國家神經疾病醫學中心——復旦大學附屬華山醫院落地首次開方。
首批6名在華山醫院確診AD早期的患者將接受周期為18個月的治療，每個月輸注兩次侖卡奈單抗。這一進展標誌著我國在AD精準治療領域進入了一個新的階段，預示著更高效、更個性化的治療方案將惠及更多AD早期人群。
我國是全球AD患病人數最多的國家之一，根據《2022年中國阿爾茨海默病報告》統計，我國60歲及以上人群中輕度認知障礙有3877萬，痴呆患者約1507萬，其中AD源性輕度認知障礙患者達1300萬，AD痴呆患者達983萬。
侖卡奈單抗是20年來全球首個獲美國食品藥品監督管理局（FDA）完全批准的AD新藥，屬於抗β樣澱粉蛋白（Aβ）藥物，通過清除大腦中的有毒Aβ蛋白，逆轉AD的病理進展，延緩臨床進程。
2024年1月9日，侖卡奈單抗獲我國國家藥監局批准，目前全球共有4個國家批准該藥上市。
根據國際指南臨床分期，AD的病程可分為3個時期：臨床前期、輕度認知障礙期和痴呆期（包括早、中、晚期）。侖卡奈單抗目前臨床的適應症是AD早期患者，主要包括AD源性輕度認知障礙患者和AD痴呆早期患者。
華山醫院神經內科認知障礙亞專科負責人鬱金泰主任醫師指出，評估患者是否適合用侖卡奈單抗需經過以下四步：1.患者有認知下降症狀，並通過神經心理評估確定是早期患者；2.病史、體格檢查、血液和頭顱磁共振（MRI）檢測提示認知障礙可能是AD引起的，並排除其它禁忌症；3.通過腦正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）或腦脊液檢測確診AD；4. APOE基因型檢測評估副作用風險。
鬱金泰教授（右二）團隊與病人家屬交談。（華山醫院 供圖）
阿爾茨海默病發病機制不明晰
AD病因複雜，發病機制尚不完全清楚，但「澱粉樣蛋白瀑布級聯假說」是目前最被科學界認可的主流假說。
該假說認為，由於Aβ澱粉樣蛋白的過多生成或不及時清除，導致可溶性Aβ寡聚體和不可溶的澱粉樣蛋白沉積在大腦中形成澱粉樣蛋白斑塊，進而導致tau蛋白病理擴展，最終導致神經元功能失常和死亡。
基於這一假說，Aβ靶向療法的核心是將大腦中的Aβ水平降低到非致病水平，從而帶來臨床獲益。近些年來包括侖卡奈、多奈單抗（Donanemab）等多個Aβ新型靶向生物製劑臨床試驗取得成功進一步證實了「澱粉樣蛋白瀑布級聯假說」的正確性，並為AD治療領域帶來了突破性進展。
2022年底發布於《新英格蘭醫學雜誌》的侖卡奈單抗III期臨床試驗數據顯示，用藥18個月時，侖卡奈單抗用藥組患者認知和記憶功能下降速度較安慰劑組減緩了27%。
2023年4月發布於《神經病學和治療》的模擬模型評估數據則顯示，聯合使用侖卡奈單抗和膽鹼酯酶抑制劑治療，能使AD患者的病情進展平均延遲2到3年。
隨著侖卡奈單抗投入使用，華山醫院認知障礙團隊還將開啟一項新的臨床研究，探討聯合使用β澱粉樣蛋白抗體藥物和改善症狀藥物的「標本兼治」效果。
藥物安全性、醫療開銷和療效間的收益風險比、衛生經濟學效益是各國監管部門批准AD新藥前的重點議題。ARIA（澱粉樣蛋白相關影像異常）是目前Aβ抗體藥物普遍存在的副作用，可能導致腦水腫（ARIA-E）、腦出血（ARIA-H）等不良反應。Ⅲ期臨床試驗數據顯示，侖卡奈單抗的ARIA-E發生率為12.6%，有症狀的ARIA-E發生率為2.8%，ARIA-H發生率是17.3%。因此，患者治療後需定期進行MRI檢查，以實時監測ARIA的風險。
早診早治，華山醫院認知多學科專家團隊為AD患者護航
復旦大學附屬華山醫院擁有國家神經疾病醫學中心和國家老年疾病臨床醫學研究中心等國家級平台，華山醫院認知障礙亞專科是目前國家衛生健康委能力建設和繼續教育中心核心高級認知障礙診療中心，擁有一流的記憶障礙專病門診(年門診量2萬多人次)、神經心理評估室(年評估1萬多人次)和認知障礙研究型病房(年住院1千餘人次)。
2024年4月，復旦大學批准成立復旦大學認知障礙研究所，掛靠在華山醫院。研究所將整合復旦大學科研機構和附屬醫院相關資源，聚焦認知障礙疾病的基礎研究和臨床轉化，通過多學科交叉融合創新，構建從基礎到臨床、從臨床到轉化、從轉化到產業的健康循環大生態圈，以進一步提高我國認知障礙疾病的防控能力和國際影響力。
華山醫院認知障礙亞專科目前已牽頭組建了一支涵蓋神經內科、影像科、藥劑科、護理等多學科的專家團隊，為AD患者的早診早治提供全方位保障。
首批6例接受侖卡奈單抗治療的患者均經過嚴格篩選，符合藥物使用標準，年齡在55歲到75歲不等，此前均有記憶力衰退症狀，並在華山醫院經過神經心理和MRI評估、PET或腦脊液檢測確診為AD早期。如今，這些患者終於如願開始接受新的治療方案。
鬱金泰教授強調，新藥的使用首先需明確診斷（PET-CT或腦脊液檢查支持Aβ標誌物陽性），整體評估獲益需高於風險。AD是一種逐漸加重的慢性疾病，新藥的使用僅針對早期、經過生物標誌物精準診斷的AD患者，即僅有輕度臨床症狀，但日常生活自理能力不受影響或僅受輕微影響的患者。
從社區到醫院，構建阿爾茨海默病全病程服務體系
為提升AD患者的早期發現率和整體診療效率，依託鬱金泰教授牽頭的科技創新2030——「腦科學與類腦研究」重大項目，在全國範圍內建立了社區腦健康衰老隊列（HEAD隊列），積極構建「社區-門診-病房」一體化的全程服務體系，力求為老年人群提供從早期篩查到長期管理的全方位服務。
該項目立足於社區，研究對象為社區老年人群，旨在解決AD早期篩查、早期診斷和早期干預等瓶頸問題。
鬱金泰教授介紹，該項目將在試點社區為老年人提供免費的腦健康和認知評估體檢服務，並為高風險老人開通華山醫院門診及病房的綠色通道，確保他們能夠得到及時有效的治療。
2020年，鬱金泰團隊牽頭制定了全球首個AD循證預防國際指南，該指南指出，通過包括血管危險因素控制及健康生活方式等21種方式，提示至少能預防40%的AD發病。
此外，華山醫院認知障礙亞專科針對AD的風險預警及精準預防、標誌物及精準診斷、精準治療及綜合管理模式，在臨床實踐中逐漸形成了特色的AD精準防診治華山方案。該方案涵蓋從健康衰老、高危人群、臨床前階段、MCI階段到AD痴呆階段，貫穿家庭、社區、醫院門診到病房的全程綜合管理。
Aβ靶向治療新藥侖卡奈單抗的上市為早期AD患者提供了新的選擇，推動了早期AD精準診斷和治療理念的變革。
與此同時，新藥的應用也為臨床醫生帶來了全新的挑戰：篩選適合的患者、監控不良反應、推廣篩查、診斷和治療經驗，以及應對新藥醫療費用和藥物經濟學問題。這些問題需要各級醫療機構、病患群體、社會組織、政府及藥企各方的支持與共同探索。
鬱金泰教授表示，「AD靶向精準治療新藥的臨床使用只是一個開始，隨著基礎研究理論突破、精準診斷和靶向藥物研發的不斷深入，這一領域充滿無限可能，AD將來完全有希望成為一種能被攻克的疾病。」
