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導讀：近年來，憑藉良好的降糖作用和併發症預防的多重獲益，多種新型降糖藥物受到了廣泛關注，隨著這些藥物的逐步上市，雖然目前價格相較貴，但無疑對於2型糖尿病（T2DM）患者血糖的管理帶來了更優質的選擇。不過今天我們要談的這種降糖藥物並非GLP-1RA、SGLT-2i抑或DPP-4i，而是一種擁有全新控糖機制、有望成為降糖新成員的它——RVD-1502。

RVD-1502是什麼？擁有何種降糖機理？

在認識RVD-150之前，我們要簡單了解一下胰高血糖素和胰高血糖素受體拮抗劑。胰高血糖素亦稱為胰增血糖素，它是伴隨胰島素由脊椎動物胰臟胰島α細胞分泌的一種激素，其通過與受體結合可以刺激糖異生和肝糖原分解，從而對胰島素的血糖調節作用產生影響，起到升高血糖的作用。而胰高血糖素受體拮抗劑（GRA），顧名思義會阻斷其與受體的結合，進而達到降低血糖的目的。

簡單來講，胰高血糖素會升高血糖，而GRA可以降低血糖。

而我們今天的主角——RVD-1502（前身為LGD-6972），即屬於GRA家族中的一員。它是一種新型的、口服劑型的小分子GRA，臨床研究用於改善成人T2DM患者的血糖控制，目前暫未上市仍處於2期臨床階段，那麼這類新藥到底表現如何？是否有「轉正」的潛力呢？

2期臨床研究顯示，RVD-1502具有良好的有效性和安全性

最近發表於Diabetes Care的一項2期臨床研究報告，評估了RVT-1502治療的安全性和有效性。

這是一項2期、雙盲、隨機、四臂、安慰劑對照研究，參與者為年齡在21-70歲的美國T2DM患者，其中大多數為白人，BMI在25-40kg/m^2範圍內。在引入安慰劑前這些參與者接受穩定劑量的二甲雙胍治療（1000mg/d）至少12周，但入組前HbA1c仍然大於等於7.0%（平均為8.3%），平均空腹血糖範圍在9.0-9.9mmol/L。

參與者被隨機平均分為4組，為別為組1：安慰劑組；組2：RVT-1502組（5mg/d）；組3：RVT-1502組（10mg/d）以及組4：RVT-1502組（15mg/d）。在為期12周的干預期內，參與者分別使用相應的藥物對血糖進行控制。主要研究終點為HbA1c水平較基線的變化，次要研究終點為空腹血糖（FPG）的變化和安全性。

166名參與者中的134人最終完成了研究，未堅持完成研究的參與者退出的原因主要為個人原因以及隨訪的缺失，其中有一名受試者因不良反應退出，但研究者認為與藥物關係不大。

1.降糖效果顯著，3個月內HbA1c降低1.21%

HbA1c水平：12周後，5mg、10mg、15mg RVT-1502組的HbA1c水平較安慰劑組分別降低0.74%、0.76%和1.05%（P值均＜0.001），而15mg組參與者HbA1c更是較基線降低了1.21%。並且在整個研究期間，治療組均表現出了顯著的血糖降低獲益（圖1）。

空腹血糖：此外，相比較安慰劑，上述三組不同劑量RVT-1502組的FPG分別降低2.1 mmol/L、2.2mmol/L和2.6mmol/L（P值均＜0.001）。

三個月內實現HbA1c＜7%的比例：研究第12周時，實現HbA1c水平＜7%的比例，安慰劑組、5mg、10mg、15mg RVT-1502組分別為19.5%、39.5%、39.5%和45.0%，與安慰劑組相比，治療組表現出了顯著優勢（P≤0.02，圖2）。

三個月內實現HbA1c＜6.5%的比例：研究第12周時，實現HbA1c水平＜6.5%的比例，安慰劑組、5mg、10mg、15mg RVT-1502組分別為4.9%、16.3%、18.4%和25%，但與安慰劑組相比，5mg組未達到統計學的顯著差異。

2.總體安全性良好

肝功能：研究期間，觀察到RVT-1502組參與者的谷丙轉氨酶和穀草轉氨酶水平的輕微升高，但均在正常範圍內，並且是可逆的，與藥物使用劑量無關，其他肝臟相關參數無明顯變化。

低血糖：總體來說，治療組的受試者中有10名（8.0%）在研究期間發生了19次輕度低血糖事件（血糖≤70mg/dL），其中5mg、10mg、15mg組分別有3人、1人和4人，但無嚴重低血糖事件發生。

心血管方面：治療組出現輕度的血壓升高，5mg、10mg和15mg組的收縮壓平均分別升高5mmHg、2.1mmHg和1.7mmHg，安慰劑組降低1.8mmHg，但與藥物劑量和使用時間無關。此外，血脂參數治療組與安慰劑組之間無顯著差異，體重變化也相似。

其他：心電圖、心率或其他體徵與安慰劑相比未見明顯區別。

「新藥不新」——研究幾十年，為何至今沒有相關藥物上市？

胰高血糖素受體拮抗劑通過減少肝臟葡萄糖的產生來治療T2DM已經被研究了幾十年，但至今沒有任何一種該類型藥物用於臨床，其中的主要原因並非該類藥物的降糖效果不佳，而是之前的研究表明這類藥物可能對血脂、血壓、體重、肝酶和低血糖事件產生不良影響，進而延緩了此類藥物的研發。

但是，與其他GRAs藥物相比，RVT-1502表現出即使低劑量使用，也可以達到良好血糖控制的效果，因此可能降低慢性治療期間產生不良反應的可能性。此外，與其他小分子GRAs相比，RVT-1502具有獨特的化學結構，可能表現出對相關受體的獨特的藥理作用，因此有望突破歷史塵封。

本文小結

2期臨床研究表明，使用RVT-1502拮抗胰高血糖素受體可顯著降低參與者HbA1c和FPG水平，其中治療組的HbA1c和FPG水平較安慰劑組分別降低約1.1%和2.6mmol/L，並且降糖效果在整個研究期間一直存在。雖然，觀察到參與者肝酶水平的短暫變化、血壓的輕度升高和較低的低血糖發生率，但總體上安全性良好。研究人員認為，本項研究結果支持RVT-1502進入下一研究階段。

RVT-1502什麼時候能夠上市，目前不得而知。我們期待新型降糖藥物能夠為早日服務臨床，帶來更多健康獲益，但同時希望科研人員對藥物的有效性、長期安全性、劑量、適用人群等進行全面把關。

醫脈通編譯整理自：Jeremy H. Pettus, David D』Alessio, Juan P. Frias,et al. Efficacy and Safety of the Glucagon Receptor Antagonist RVT-1502 in Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin Monotherapy: A 12-Week Dose-Ranging Study[J].Diabetes Care. 2019 Nov.https://doi.org/10.2337/dc19-1328