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二甲雙胍是針對2型糖尿病患者最常用降糖藥，也是指南推薦的初始降糖藥物，降糖之外還有心血管獲益，可謂價廉物美的藥物。然而，二甲雙胍相關的藥物不良反應（ADR）很常見，尤其是胃腸道不適，例如腹瀉，噁心和腹部不適。先前有一項研究表明，在1年的隨訪期內，起始二甲雙胍的患者中有35%報告了至少一種ADR，女性的這一比例高於男性（40％比31％）。
二甲雙胍不良反應和劑量相關嗎？
通常與二甲雙胍相關的不良反應是短暫的且與劑量相關，可以通過低劑量起始，隨餐服用藥物，緩慢增加劑量，或在必要時換為緩釋製劑來最大程度地降低上述胃腸道不良反應。鑒於女性報告的ADR比例高於男性，而且對全科醫生處方數據的分析表明，從起始到1年隨訪期間，女性相比男性服用二甲雙胍的劑量更低。研究者擴展了相關研究，來探討二甲雙胍相關的ADR中的性別差異以及藥物劑量的相關性，用於指導臨床實踐。
研究設計和結果
這項研究採用的是縱向研究設計，使用荷蘭國家藥物警戒中心實驗室監測網中患者起始二甲雙胍藥物的數據。起始藥物後患者需要填寫網絡問卷六次（在第2周、第6周以及第3、6、9和12個月時）。結果變量是報告任何ADR的患者比例（主要）和二甲雙胍的劑量（次要）。在每次評估中，分別使用皮爾森卡方檢驗和Wilcoxon秩和檢驗來檢驗ADR比例和劑量的性別差異。使用Bonferroni調整進行多次測試，p值＜0.01被認為具有統計學意義。
納入的患者人數為1712名（女性占40.9％）。女性報告的ADR比男性多，在開始評估後的2周（34％vs 25％，p<0.001）和6周（37％vs 28％，p=0.001）時，ADR具有統計學意義。一般而言，根據處方數據分析給予女性患者的處方劑量低於男性，在9個月的評估中具有統計學意義（p ＜0.01）。
討論和結論
研究數據表明，在起始二甲雙胍的最初幾周，女性報告的不良反應比例高於男性，隨著時間的推移，不良反應的性別差異減少，同時在起始治療的後期女性的二甲雙胍使用劑量也是降低的。研究者分析得出，可能因為二甲雙胍的不良反應導致用藥中斷，從而患者失訪，另一個可能的原因是，目前報告的不良反應均是和劑量相關的，隨著藥物初始使用，在接下來的幾個月內，女性患者可能降低了藥物劑量，從而不良反應也隨著減少。的確，在開始服用二甲雙胍後的最初幾周內研究者觀察到了報告的ADR的性別差異，而幾個月後發現在自我報告的處方劑量上存在統計學差異。
在敏感性分析中，完成所有評估的女性的劑量要比完成所有評估的男性的劑量低，但要比未完成所有評估的女性的劑量低。這表明，從低劑量開始的女性在長達一年的隨訪中更可能耐受二甲雙胍治療。當然，也可能是女性的不良反應是短暫的，或者女性在適應或處理不良反應上和男性不同。這項研究的結論表明，患者（尤其是女性）可能會因處方較低的二甲雙胍劑量而受益，這有利於降低不良反應發生的風險。因此，在給2型糖尿病患者處方藥物時需要考慮到性別差異，尤其是女性小劑量起始可能會獲益，降低不良反應的發生從而增加依從性。
醫脈通編譯自：de Vries ST, Denig P, Ekhart C, et al. Sex Differences in Adverse Drug Reactions of Metformin: A Longitudinal Survey Study[J].Drug Saf 2020 Feb 11.