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導讀：本篇綜述從協同增效和降低不良反應兩個方面，描述了維生素D（VD）與常用藥物聯合應用時可能帶來的額外獲益。
VD缺乏在臨床和日常生活中較為常見，缺乏程度受年齡、性別、營養狀況和日曬量的影響，個體差異普遍存在，其中老年人群、兒童和孕婦更容易罹患VD缺乏症。VD缺乏除了會引起肌肉和骨骼疾病外，也與免疫、神經和心血管系統疾病的發生密切相關。
在日常生活中，大多數人補充維生素D（VD）是為了促進鈣劑的吸收。不過，可能很少有人意識到，VD的補充除了能夠促進鈣的吸收和發揮免疫調節功能外，當其與多種常用的臨床藥物聯合使用時，還能起到增加藥效或降低不良反應的作用。而VD本身廣泛的生理作用可能是帶來這種獲益的原因之一。
協同增效篇
1.降糖藥物
雖然，單用VD不能改善糖尿病患者胰島素分泌和胰島素敏感性，但有研究表明，VD與降糖藥物合用能夠發揮協同降糖作用。
其中，VD與二甲雙胍聯合應用可改善2型糖尿病大鼠骨骼肌胰島素敏感性，並有助於大鼠肝臟的保護。一例成人隱匿性自身免疫性糖尿病（LADA）的病例報告發現，VD類似物與DPP-4抑制劑西格列汀聯用，可改善糖尿病患者的β細胞功能並維持良好的血糖控制。
2.心血管藥物
VD在心血管系統中發揮著廣泛的作用，VD缺乏不僅會導致多種心血管疾病的發生和發展，而且也可能掩蓋心血管治療藥物的作用，導致療效低於預期。
雖然，VD的降壓作用尚未得到證實，但研究表明，聯合使用可以增加多種降壓藥的療效，推測是因為VD在調節腎素-血管緊張素系統（RAS）、減少氧化應激和炎症反應方面的生理作用。
在高血壓大鼠模型中，VD聯合依那普利、厄貝沙坦和氯沙坦，可顯示出更顯著的降壓作用；
大鼠試驗表明，VD和β受體阻滯劑普萘洛爾可通過兩種不同的降壓機制發揮協同降壓作用；
人體試驗表明，VD可輔助鈣離子拮抗劑硝苯地平進行降壓治療，聯合應用降壓效果更佳；
臨床試驗發現，VD與阿托伐他汀聯用可發揮協同降低膽固醇的作用（P＜0.005)。
3.神經系統用藥
VD可通過影響神經營養因子的產生和釋放、神經介質的合成、細胞內鈣穩態、神經組織氧化損傷等來調節神經系統的發育和功能，從而與多種神經系統用藥發生協同作用。
拉莫三嗪、阿米替林：有研究表明，當與拉莫三嗪聯用時，VD能夠明顯增強其抗癲癇作用。而充分補充VD後，阿米替林的抗偏頭痛作用得到增強，患者偏頭痛的發作次數減少。
氯氮平、氟西汀：單用VD對抑鬱症無明顯療效，但VD與抗抑鬱藥氯氮平、氟西汀聯合應用時，後者抗抑鬱效果明顯優於單藥治療，顯示了聯合用藥的協同效應和增效作用。
美金剛：另外，單用VD對於阿爾茲海默病的治療沒有效果，但有研究顯示，經美金剛聯合VD治療6個月，阿爾茲海默病患者的認知能力得到更優的改善。
VD可促進大腦某些區域多巴胺相關基因的轉錄變化，增加了多巴胺的釋放。因此科研人員推測，VD與神經系統藥物的協同作用並不是簡單的藥物效應疊加，而是系統間的相互作用。
4.抗腫瘤藥物
近年來，有關VD聯合不同化療藥物的抗癌治療方案已在II期或III期臨床試驗開展，部分取得了良好的臨床效果。
其中，聯合VD可以起到增強或協同作用的抗癌藥物包括DNA損傷劑（順鉑、卡鉑和阿黴素）、抗代謝藥（5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、羥基喹啉和吉西他濱）和微管抑制劑（紫杉醇和多西他賽）。
雖然聯合VD可帶來協同作用，但背後的機制並不相同，部分是通過激活凋亡信號通路（如吉西他濱）發揮作用；部分是通過調節腫瘤抑制基因（如5-Fu）的表達來發揮作用；部分則是通過增強腫瘤氧化損傷效應（如阿黴素）和免疫調節來發揮作用。
5.激素
VD與孕酮或糖皮質激素聯合應用可增強後者生理效應。其中，VD與糖皮質激素聯合應用在哮喘控制中的作用已經多項臨床研究證實。並且有研究表明，與單用布地奈德或布地奈德聯合沙丁胺醇/福莫特羅相比，霧化吸入布地奈德聯合VD能顯著改善兒童的肺功能，減少氣道炎症，改善哮喘控制，改善一秒用力呼氣量（FEV1），減少哮喘發作，減少激素用量。
黃體酮和VD都是天然激素，經證實具有神經保護作用。VD可通過調節神經炎症、氧化損傷和生長因子，特別是通過觸發BDNF/TrkB/erk1/2信號，協同黃體酮減輕缺血性損傷。黃體酮與VD聯合治療還能激活絲裂原活化蛋白激酶，發揮神經保護作用，研究證實，聯合用藥對大鼠空間參考記憶的保護作用優於單用黃體酮。
6.免疫抑制劑
VD缺乏可增加多種自身免疫性疾病和感染性疾病的發病風險，VD與臨床免疫抑制劑（如他克莫司、環孢素、阿維菌素A）聯合使用可產生協同作用。另外，有臨床研究表明，VD聯合他克莫司治療兒童白癜風優於他克莫司單藥治療，VD可提高阿維菌素A治療銀屑病的臨床療效。
7.抗C型肝炎藥物
長效聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）α聯合利巴韋林是目前公認的最有效的抗病毒治療方案，其次是普通干擾素α或復合干擾素聯合利巴韋林。
臨床研究發現，慢性C型肝炎患者的VD水平以及VDR基因多態性與PEG-IFN聯合利巴韋林治療的效果密切相關，而補充VD可增強PEG-IFN/利巴韋林治療C型肝炎病毒（HCV）感染的療效。
meta分析顯示，VD聯合PEG-IFN-α注射液和利巴韋林口服治療，24周後可顯著提高C型肝炎病毒應答率，同時VD的補充應用對維持病毒應答率也有積極作用。但回顧性研究發現25（OH）D水平並不影響抗病毒治療對單純基因1型HCV感染者的療效。
8.抗血小板藥物
抗血小板藥物能抑制血小板環氧化酶的生長，但血小板抵抗是抗血小板藥物臨床應用中常見的問題。有研究顯示，人體內VD以及VD結合蛋白水平與血小板抵抗密切相關。
一項涉及503名患者的研究發現，在使用二磷酸腺苷受體拮抗劑（如氯吡格雷）的患者中，隨著人體內VD濃度的降低，高殘留血小板反應性（HRPR）事件的發生率顯著增加。而攜帶VD結合蛋白（DBP）G等位基因的VD缺陷患者，尤其是純合子患者，HRPR的發病率也會顯著增加。
降低不良反應篇
1.心血管用藥
VD缺乏不僅是心血管疾病的危險因素，也是心血管藥物引發不良反應的危險因素。而VD的補充可改善心血管藥物（如他汀類和抗高血壓藥物）不良反應發生率和嚴重程度。
近期多項研究發現，VD缺乏會增加他汀類藥物肌肉相關不良反應（MRSE）的發生風險，補充VD不僅可以改善或預防此類不良反應的發生，還能夠減輕辛伐他汀引起的心肺功能障礙和偏頭痛。而在發生他汀類肌病患者中補充VD，可能是提高藥物依從性、預防心血管疾病和死亡率的有效策略。有研究表明，替米沙坦聯合VD類似物對阿黴素誘導的腎病小鼠腎損傷有一定的改善作用。此外，骨化三醇對卡托普利誘導的角質形成細胞脫落和凋亡具有保護作用。
2.神經系統用藥
VD能夠改善抗癲癇藥物/帕金森氏病治療藥物——左旋多巴、嗎啡對人體肝臟、免疫系統和神經系統的不良反應。研究發現，補充VD對肝細胞癌大鼠肝結節的形成、抗氧化酶和DNA損傷具有明顯的保護作用。此外，還可以改善丙戊酸誘導的孤獨症大鼠自閉症樣行為的發生和發展。
推測是因為抗癲癇藥物可降低體內VD水平，而補充VD可能有助於改善VD缺乏引起的症狀。此外，細胞試驗表明，骨化三醇可通過激活PI3K信號通路，減少氧化應激，顯著降低左旋多巴對神經幹細胞的毒性作用。VD還通過產生活性氧減少嗎啡誘導的T細胞凋亡，防止嗎啡對免疫系統的不良影響，但不影響嗎啡的鎮痛作用。
3.抗腫瘤藥物
VD對抗腫瘤藥物不良反應的改善主要表現在降低不良反應發生率、減少骨丟失、保護腎臟、減輕藥物性疼痛等方面。
VD干預可抑制氮芥誘導的誘導型一氧化氮合酶的產生，從而減輕局部皮膚損傷，促進組織修復，防止骨髓枯竭；VD可通過抑制纖維化、凋亡和增殖因子來減輕順鉑和阿黴素引起的腎損害；
有研究表明，VD對阿黴素引起的大鼠染色體損傷具有劑量依賴型的保護作用；
在臨床實踐中，補充VD可顯著提高血清25（OH）D濃度，減輕來曲唑引起的關節疼痛；
有研究發現VD類似物可以改善米托蒽醌引起的疼痛。
4.免疫抑制劑
腎毒性是環孢素、他克莫司等免疫抑制劑日益突出的臨床安全問題，因此在治療過程中尤其要關注腎臟保護。與單藥治療相比，他克莫司聯合VD可通過免疫應答和NF-kappa B/TLR 4通路有效減輕免疫球蛋白A腎病（IgAN）大鼠腎組織損傷。VD可通過降低tgf-b1和Smad信號轉導的表達，減輕環孢素腎病。此外，VD可預防環孢素誘導的大鼠牙槽骨丟失，並使相關炎症介質的產生恢復到正常水平。
5.其他藥物
慶大黴素（GM）是一種氨基糖苷類抗生素，廣泛應用於抗感染治療，但其相關的氧化應激和腎損傷的副作用限制了長期臨床應用。Park-JW等人發現VD類似物可通過抑制大鼠腎組織的炎症和纖維化來預防GM誘導的腎損傷。VD聯合GM可使得急性腎損傷（AKI）大鼠收縮壓降低，尿量增加，谷胱甘肽升高。
此外，阿侖膦酸鈉聯合VD可減輕腎損傷副作用，而阿侖膦酸鈉與骨化三醇組合成的復合腸溶片能最大限度地減少阿侖膦酸鈉的副作用，減輕對食管和胃腸粘膜的損害，提高臨床用藥耐受性。
有研究表明，VD缺乏是血管造影劑泛影葡胺或釓特酸葡胺引起腎毒性的潛在危險因素。
多大劑量的VD能夠帶來上述獲益？
多大劑量的VD能夠帶來上述獲益？目前尚不清楚。
相關指南建議，400-800IU/d的VD即可滿足大多數人的健康需求，其中最大VD推薦劑量為4000IU/d。但是，如果想實現上文中提及的額外獲益，與其他藥物聯合使用時，VD的劑量可能與推薦劑量不同。
例如，在降低其他藥物不良反應發生率或嚴重程度的研究中，2項研究中的VD用量為800IU/d，2項為2000IU/d，1項為3333IU/d；在增加其他藥物臨床療效的研究中，4項研究VD使用劑量為200IU-1000IU/d，8項為1000-2000IU/d和2項為5000IU/d。可見，絕大多數相關研究中VD的劑量大於指南推薦的400-800IU/d。
那麼，大劑量VD一定能夠帶來上述獲益？同樣尚不清楚。但目前較為明確的是VD缺乏很可能導致其他藥物治療失敗（療效不佳）或增加藥物不良反應。因此，將患者VD水平調整到正常水平對藥物治療是非常必要的，也是臨床醫生可以進行的第一步，如果患者/醫生希望通過VD的聯合來提高藥物的療效等，那可能需要根據不同藥物的情況來適當調整VD劑量。
醫脈通編譯整理自：Jinfu Peng,Yanan Liu, Jinlian Xie,Guoping Yang ,Zhijun Huang,Effects of Vitamin D on drugs: Response and disposal, Nutrition (2020), doi:https://doi.org/10.1016/j.nut.2020.110734