在植入支架的冠心病患者中，阿司匹林聯合氯吡格雷的雙聯抗血小板治療被廣泛應用。但氯吡格雷是一種前體藥物，在其吸收、代謝、發揮生物學效應及藥物清除過程中有眾多蛋白參與，編碼這些蛋白的基因多態性可能會影響相應蛋白表達，從而影響氯吡格雷發揮抗血小板作用。
在中國人群中，眾多相關蛋白的基因多態性是否影響冠心病患者心血管事件風險尚不明確。在最近召開的2020年美國心臟病學會年會暨世界心臟病學大會（ACC.20/WCC）中，來自南京醫科大學第一附屬醫院心血管內科李春堅教授帶領的團隊報道了他們在這個方面的研究成果。
專家簡介
李春堅教授
主任醫師、教授、博士生導師、醫學博士
• 德國Heidelberg大學和加拿大McMaster大學訪問學者；現任南京醫科大學第一附屬醫院（江蘇省人民醫院）心血管內科行政副主任、冠脈監護病區主任；衛健委冠心病介入治療培訓導師
• 中華醫學會心血管病學分會介入心臟病學組委員；中國醫師協會心血管內科醫師分會血栓防治專業委員會委員；中國醫師協會整合醫學分會整合心血管病專業委員會委員；中國醫學裝備協會心血管裝備技術專業委員會常委；中國醫療保健國際交流促進會（CPAM）預防與治療分會青年委員會常委；CPAM心臟重症分會江蘇省副主任委員；江蘇省醫師協會心血管內科醫師分會委員；江蘇省中醫藥學會絡病分會委員；江蘇省CTOCLUB主席
研究方法
這項前瞻性研究共納入了1452名接受支架植入術的冠心病患者，這些患者均接受了一年的阿司匹林聯合氯吡格雷的雙聯抗血小板治療，在服用氯吡格雷5天後，以光比濁法檢測患者ADP誘導的血小板聚集率，同時檢測了共18個關鍵蛋白40個單核苷酸多態性位點的基因多態性。
研究者收集了患者入院基線資料、治療經過、手術相關資料、藥物治療方案等數據，同時進行了臨床隨訪。
研究的主要終點事件為接受支架植入後1年內主要心血管不良事件，定義為心血管死亡、非致死性心肌梗死、和缺血性腦卒中的復合終點。
研究結果
在1年隨訪中，共有44位患者發生了主要心血管不良事件。對40個單核苷酸多態性分析顯示，經過調整年齡、性別、是否為心梗患者及左室射血分數水平後，只有CYP2C19*2 A等位基因攜帶者較非A等位基因攜帶者顯示出主要心血管不良事件風險的升高（調整後風險比2.05；95%置信區間，1.01-4.19；P=0.048）。
同時，CYP2C19*2 A等位基因攜帶者較非攜帶者也顯示出更高的殘餘血小板聚集率。
而CYP2C19*3、CYP2B6 rs3745274及PEAR1 rs12041331的基因多態性雖與治療期殘餘血小板聚集功能有著顯著相關性，但未發現其與1年內主要心血管不良事件發生風險相關。
研究結論
在接受支架植入的中國冠心病患者中，約54.2%的患者攜帶CYP2C19*2 A等位基因，攜帶CYP2C19*2 A等位基因的冠心病患者主要心血管不良事件風險升高約兩倍。
解讀
阿司匹林和氯吡格雷的組合是冠心病患者接受支架植入術後廣泛採用的雙聯抗血小板治療方案。但氯吡格雷的反應性存在較大的個體差異，這可能與氯吡格雷代謝相關的基因變異有關。雙聯抗血小板治療下殘餘血小板聚集率升高可能帶來更大的缺血事件風險。如何甄別高風險患者、開展有針對性地個體化抗血小板治療具有重要的臨床意義。
來自南京醫科大學第一附屬醫院心血管內科李春堅教授帶領的團隊建立了約2500位患者的隊列，通過隨訪研究發現超過半數的中國冠心病患者攜帶CYP2C19*2 A等位基因，而CYP2C19*2 A等位基因攜帶者存在更高的主要心血管不良事件發生風險。同時，這些患者更多存在氯吡格雷抵抗，需要接受更強化的抗血小板治療。本研究提示：根據CYP2C19*2 A基因攜帶與否進行選擇性的個體化治療是否能改善患者預後值得進一步研究。
CYP2C19*2基因變異對氯吡格雷抗血小板作用的影響，這是一個在臨床上被廣泛關注的問題。關於這項研究及其臨床意義，我們對李春堅教授進行了更深入的採訪。
問題：本研究針對PCI術後的抗血小板策略進行了很好的探討。那麼，對於需要長期單藥抗血小板治療的患者，應該如何選擇藥物呢？在使用氯吡格雷治療之前，是否要關注CYP2C19*2 A等位基因呢？請談一談您的觀點。
李春堅教授：對於需要單一藥物進行長期抗血小板治療的冠心病患者，我們更要關注基因多態性對藥物作用的影響，慎重選擇藥物。本研究顯示中國人群的CYP2C19*2A功能缺失型基因攜帶率54.2%，服用氯吡格雷後，該等位基因攜帶者較非攜帶者抗血小板效果更差，會進而影響氯吡格雷的二級預防療效。而阿司匹林代謝途徑和作用機制均不受CYP2C19基因多態性影響。因此，對於需要單藥抗血小板治療的患者，我們更建議優先考慮療效確切的阿司匹林；對於CYP2C19*2A功能缺失型基因攜帶者，應考慮用其他ADP受體拮抗劑替代氯吡格雷進行雙聯血小板治療。
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