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導讀：如果看到一個胖胖的人，很多人可能會將其肥胖的原因歸功於「吃得多、動的少」，但實際上很多疾病也有可能導致肥胖的發生，比如我們今天談到的庫欣綜合徵（CS）。
CS又稱皮質醇增多症，是由各種病因導致的高皮質醇血症作用於靶器官，引起的以向心性肥胖、高血壓、糖代謝異常、低鉀血症和骨質疏鬆為典型表現的一種綜合徵。雖然罕見，但其病情複雜，除了會直接影響糖、脂肪、蛋白質、水電解質等各種物質代謝的平衡，還會影響全身多個系統臟器功能，使機體免疫力下降。如果患者未得到及時診治，預後有可能很差，可能出現嚴重的低血鉀、重症感染及心腦血管併發症，甚至可能危及生命。
定義看起來很複雜，其實簡單來講，就是體內的皮質醇水平長期過高引發的一系列「慘案」。
皮質醇是啥？它有什麼作用？為啥會升高？
看到「皮質醇」這三個字，很多人可能會有種似曾相識的感覺，如果提到它的另外一個名字——氫化可的松（皮膚科常見用藥，用於過敏性皮炎、脂溢性皮炎、過敏性濕疹等皮膚疾病治療），大家可能會豁然開朗。
作為糖皮質激素家族的重要成員，皮質醇可參與體內多種生理過程的調節（如糖、脂肪、蛋白質代謝，免疫系統、循環系統等），體內不可或缺，但長期保持高水平又會帶來麻煩，導致庫欣綜合徵的發生。
導致CS的病因有很多，包括內源性的垂體性庫欣綜合徵、異位ACTH綜合徵、腎上腺皮脂腺瘤以及外源性的如藥物性庫欣綜合徵等。
庫欣綜合徵——令人胖的不一般
CS患者表現出來的肥胖以滿月臉、水牛背、向心性肥胖為特點（圖1），此外患者也可能會出現多毛、高血壓、低血鉀、發育障礙、失眠和情緒不穩定等精神症狀，查體可見紫紋、皮膚薄等多血質的徵象等（典型症狀見表1），若患者出現多種上述症狀，醫生有必要引起重視。
圖1 庫欣綜合徵的臨床表現
表1 典型症狀及發生率
庫欣綜合徵有哪些危害？
1.肌無力、骨質疏鬆、兒童生長停止
體內過多的糖皮質激素可將肌肉中的胺基酸轉移到肝中脫氨基，從而引起肌肉失用以及近端肌肉無力。此外還可能會引起蛋白合成減少以及骨質重吸收，導致兒童生長停滯。
過量糖皮質激素可以抑製成骨細胞功能，促進骨質重吸收，從而引起骨質減少和骨質疏鬆，其中最嚴重的骨相關併發症為骨壞死（缺血性壞死）。
過量的糖皮質激素還可以抑制鈣的重吸收，促進腎鈣的分泌，導致了鈣的負平衡。因此，患者可能會出現肌肉萎縮，四肢變細伴近端肌肉無力，骨質減少和骨質疏鬆，椎體壓縮性骨折，腰背痛，具體表現為爬樓梯困難或者坐立時不用手臂支撐很難站起。
2.對代謝的影響
升血糖：糖皮質激素可以提高血糖水平。糖皮質激素可以抑製糖原動員酶以及促進糖原的合成，從而刺激肝內的糖原沉積。它還可以活化糖異生相關的酶，從而提高肝糖原的輸出。在脂肪組織中發生的脂肪分解引起血中游離脂肪酸濃度的升高。由於糖皮質激素對某些激素的促進及協同作用，高糖皮質激素可以引起胰島素抵抗和血糖升高。所以，在短時應激時，糖皮質激素可快速升高血糖以滿足機體需求。然而，長時間過高的糖皮質激素，則可能會引發糖尿病或導致糖尿病加重，因此CS患者很可能存在糖耐量異常或血糖升高的情況。
典型肥胖：糖皮質激素還會引起過量的脂肪生成，這種作用在內臟和軀幹脂肪組織中更為突出，因此患者常出現向心性肥胖。顳窩和臉頰部位的脂肪沉積會令患者形成似「圓月」的臉型，而鎖骨上脂肪墊、頸背部脂肪墊會令患者看起來似乎擁有著「水牛一樣的背」。除此之外，患者易發生自發性瘀斑，皮膚菲薄並且易於受傷，傷口難以癒合，出現紫紋（通常寬度大於1cm，位於腹部、側腹、腋窩、乳房、臀部、大腿內側）。
3.其他
糖皮質激素過量和不足都會引起行為上的改變。使用治療劑量糖皮質激素的患者，便可能出現如抑鬱、欣快、精神病、淡漠或嗜睡等表現。神經系統興奮性的升高常會引起失眠症。抑鬱和疲乏則可出現於糖皮質激素不足的人。
糖皮質激素可使基質在小梁網沉積，使得房水產生增加、回流減少，升高眼內壓，引起青光眼。
糖皮質激素可以提高腎小球濾過率，導致腎鈉瀦留、鉀丟失。此外，糖皮質激素還可以增加血管緊張素原的合成。這些可引起患者情緒和認知的改變（如易怒，哭泣，情緒低落，失眠，多動），以及高血壓、多尿等。CS還可導致免疫力下降，機體易發生感染等。
庫欣綜合徵的篩查與診斷
1.高危人群篩查
CS高危人群主要包括年輕患者出現骨質疏鬆，高血壓等與年齡不相稱的臨床表現；有CS臨床表現，且進行性加重，如肌病、多血質、紫紋、皮膚變薄等；體重增加身高百分位下降、生長停止的肥胖兒童；腎上腺意外瘤患者。
2.內分泌學診斷試驗
疑診CS患者可行如下篩查試驗：24h尿游離皮質醇（UFC）、午夜血清/唾液皮質醇測定、1mg過夜地塞米松抑制試驗（ODST）、經典小劑量DST（LDDST，2mg/dx48h）。如以上2項檢查異常，則高度懷疑CS，需要進行下一步定位檢查，血ACTH測定、經典大劑量DST（HDDST，8 mg/d×48 h）是主要的定位實驗室診斷方法。
3.影像學檢查
庫欣病占CS患者總數的70%左右，由垂體分泌ACTH的腺瘤所致，影像學檢查主要的目的是發現並定位垂體腺瘤。磁共振成像（MRI）是診斷垂體腺瘤的首選方法，正電子發射斷層/計算機斷層（PET/CT）可能在微小病灶的檢出和殘存、復發病灶的判斷方面具有獨特的價值。
庫欣綜合徵的治療
針對CS的治療應以降低皮質醇水平、緩解臨床症狀體徵、治療原發病、治療相關係統的併發症、保護垂體功能、提高生活質量為目的。治療方法包括手術治療、放射治療、藥物治療、雙側腎上腺全切術等。其中手術通常作為首選的治療方案，但部分患者因病情疑難無法明確病因，或術後治療效果不佳，考慮到持續高皮質醇血症可能會帶來各種嚴重的併發症，因此在等待治療和起效期間，藥物治療可以暫時抑制皮質醇過多產生以及緩解臨床症狀，常用藥物見表2。
表2 常用藥物一覽
近年來有關CS治療藥物的相關研究很少，也幾乎沒有新藥上市。在今年的AACE大會上，研究人員公布了新型藥物左旋酮康唑（酮康唑其中的一種構型）的3期臨床結果（SONICS研究），認為左旋酮康唑表現出安全性高、耐受性良好的特點。但於2019年9月發表於Lancet子刊的一篇評論性文章認為，通過對SONICS研究中左旋酮康唑表現出來的治療結果和安全性的綜合評估，不能判定其較常規酮康唑表現出明顯的治療優勢。
參考資料：
[1]中國垂體腺瘤協作組.中國庫欣病診治專家共識(2015).中華醫學雜誌.2016年3月22日第96卷第11期.
[2]Ashley Grossman.The sinister side of Cushing’s therapy[J].THE LANCET Diabetes and Endocrinology. September 18, 2019.https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30312-2
[3]奈特繪圖版醫學全集第2卷:內分泌系統（科學出版社）.
[4]盧琳,顧鋒,陸召麟. 庫欣綜合徵藥物治療[J].中國實用內科雜誌.2013年7月第33卷第7期.
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