近期，肺癌領域有哪些新進展值得關注呢？筆者整理了四項研究，與大家分享。
作者：醫者仁心
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PS評分較差患者，接受阿來替尼治療安全有效嗎？
阿來替尼是一款針對ALK融合患者的二代TKI類藥物，已經被批准用於這部分患者的一線治療，對於那些PS評分較差的患者，阿來替尼療效如何呢？來看一篇來自The Oncologist雜誌的研究。
從2014年9月至2015年12月，這項研究共納入18例ALK重排且PS評分大於等於2分的患者，其中2分、3分和4分的患者分別有12例、5例和1例，中位隨訪時間27.3個月。患者中位PFS為16.2個月，中位OS為30.3個月，3年OS率為43.8%(圖1)。PS評分為2分和3-4分患者的OS分別為20.5個月和未達到。入組時有CNS轉移和無轉移患者的PFS分別為17.5個月和16.2個月，差異無統計學意義(P=0.886)。
圖1 整組患者的PFS(A)及OS(B)
研究結論：對於PS評分較差的攜帶ALK融合的患者，不管是否有腦轉移，阿來替尼都可以帶來獲益。
以PD-L1抑制劑克服PD-1抑制劑的原發性耐藥，看看這個病例
針對PD-1及PD-L1的免疫檢查點抑制劑革新了驅動基因陰性患者的一線及二線治療。與靶向治療一樣，同樣有部分患者對某一免疫檢查點抑制劑原發耐藥。而耐藥後能否以其他的ICIs進行再挑戰治療？近期，Clinical Lung Cancer發表了一篇有趣的病例，與讀者一起分享。
患者是一位79歲的吸煙女性，2014年7月診斷為局部晚期鱗癌，基因檢測發現TP53突變，PD-L1檢測30%(SP263抗體)。患者一線接受化療(紫杉醇175mg/m2聯合卡鉑AUC=4，每3周一次)續貫放療(累計劑量為39Gy)，患者療效評估為PR。2015年9月，患者肺部及胸膜病灶出現進展，隨後接受Nivolumab治療(3mg/kg，每2周一次)，首次療效評估時，患者病灶出現緩慢的、無症狀的進展，同時PETCT檢測提示縱膈淋巴結出現進展，患者停止Nivolumab治療。2018年4月，由於疾病再次進展，患者再次接受了紫杉醇聯合卡鉑的治療，療效評價為PR。疾病進展後，考慮患者PS評分較好，四線給予Atezolizumab (1200 mg，每3周一次)治療，首次療效評估為PR，患者對該藥的耐受性良好，未出現高級別不良反應，PFS超過9個月。
在討論中，作者認為，目前已經有臨床證據證明ICIs再挑戰在部分患者中可能有效，但目前面臨的最大問題是無法對這部分患者進行準確識別。作者認為，本病例之所以有效，需要注意幾點：一是患者既往曾經接受過放療，而放療與ICIs治療具有協同效應；其二，患者攜帶TP53突變，攜帶該突變的患者接受ICIs治療效果可能更好。儘管缺乏標誌物預測這一策略可能的獲益人群，作者認為針對疾病緩慢進展且前次接受ICIs治療有良好獲益的患者，可以考慮這一治療策略。
K藥在真實世界中的數據
前瞻性隨機對照臨床研究提供了最高級別的循證醫學證據，但對入組患者篩選嚴格，因此數據雖然有較好的內部一致性，但外部一致性受到一定的影響。因此，基於真實世界的研究數據與前瞻性研究結論能否互相驗證十分重要。近期發表於Clinical Lung Cancer雜誌的一項研究探索了帕博利珠單抗治療PD-L1高表達患者的療效，並進一步分析了不良反應與療效之間的相關性。
從2017年12月至2018年12月，這項多中心前瞻性研究共納入95例組織病理學確診的復發性或轉移性NSCLC患者，所有患者PD-L1表達≥50%並一線接受帕博利珠單抗治療。患者的總體ORR為40%，PFS和OS分別為6.1個月和未達到(圖2)。
圖2 全組患者的PFS和OS
多因素分析顯示，非腺癌(HR=1.78, 95% CI: 1.05–3.03; P=0.015)及轉移灶≥3個的患者(HR=3.97, 95% CI:1.97–8.01; P< 0.001)與較差的預後有關。出現免疫治療相關不良反應(irAE+)及未出現間質性肺疾病(ILD-)患者的PFS分別為14.0個月和4.9個月，優於irAE-及ILD+陽性患者(圖3)。
圖3 免疫相關不良反應與患者PFS和OS的關係
研究結論：一線接受帕博利珠單抗治療的非腺癌及多處轉移的患者療效更差。irAE+或ILD-患者療效更好。
一代治療進展後，哪些患者更容易出現T790M突變？
T790M突變是一代/二代EGFR-TKI類藥物常見的耐藥機制，約占整個耐藥機制的一半。哪些臨床病理特點可以預測T790M突變呢？來看一項Clinical Lung Cancer近期發表的一項研究。
這項觀察性研究在2014年-2018年共納入義大利7家醫療中心的共計235例患者，分別有53%、22%和25%的患者一線接受吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼的治療，其中51%的患者基於液體活檢或組織活檢發現攜帶T790M突變。結果發現，年齡小於65歲(P=0.037)、常見突變(P=0.004)及對一線TKI更好的治療反應與T790M突變有關。15例患者進行了多次液體活檢，寡進展患者T790M突變率更低，而系統進展患者T790M突變率高。
研究結論：基於高加索人群的研究提示，年齡、EGFR突變類型、對一線TKI的治療反應及特定的進展方式與T790M突變的發生有關。
參考文獻：
1. https://theoncologist.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1634/theoncologist.2019-0728
2. Gelsomino F, Di Federico A, Filippini DM et al. Clin Lung Cancer. 2019 Nov 20. pii: S1525-7304(19)30328-6.
3. https://www.clinical-lung-cancer.com/article/S1525-7304(20)30042-5/fulltext
4. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S152573041930213X?via%3Dihub