近日，JACC發布了RE-VERSE AD預先設定的回顧性分析試驗的結果。研究顯示，不考慮患者的腎功能， 依達賽珠單抗（idarucizumab，泰畢安）可逆轉98%以上的危及生命的出血患者或需進行緊急手術患者的達比加群的抗凝治療效果。
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研究簡介
在試驗中，將RE-VERSE AD試驗的503名受試者根據基線肌酐清除率分為四類：腎功能正常（＞80 ml/min，108名）、腎功能輕度損傷（50-80ml/min，163名）、腎功能中度損傷（30-50ml/min，127名）、腎功能重度損傷（＜30ml/min，91名）。此外，14名患者的基線肌酐清除率缺失。
研究顯示，與腎功能正常者相比，腎功能受損者的年齡較高，女性比例較高，體質指數（BMI）較低，合併症較多，CHADS2評分較高，且達比加群的血藥濃度較高（用藥劑量較低）。
在服用依達賽珠單抗後 4h，根據稀釋凝血酶時間（dTT）所測得的抗凝逆轉率為100%。根據基線腎功能分類時，完全逆轉的患者比例無顯著差異：98.4%的腎功能正常者實現了完全逆轉，輕度、中度和重度腎功能損傷患者的完全逆轉率分別為99.2%、99.1%和97.6%。
腎功能正常、輕度或中度損傷患者的30天死亡率在9.0%-11.0%之間，但基線時被歸為重度腎功能損傷患者的死亡率上升至24.0%。
作者認為，進一步研究應評估依達賽珠單抗作為達比加群特異性逆轉劑，在晚期腎病患者中的安全性和有效性。
專家評論
來自加拿大麥克馬斯特大學的John W. Eikelboom博士等指出，無論患者的基線腎功能如何，幾乎所有接受達比加群治療，且需要運用依達賽珠單抗逆轉抗凝效果的患者均對預期治療有反應。
儘管有無腎功能損傷的患者有相似的止血時間，但腎功能損傷患者在接受固定劑量的依達賽珠單抗（5 mg）12-24h後，更可能出現達比加群濃度的再升高（>20 ng/ml）。在12h或24h內，達比加群濃度升高至20 ng/ml的重度、中度、輕度腎功能損傷患者分別為56%、29.1%和9.2%，而基線時腎功能正常者僅為8.3%。
在研究中，腎功能正常和輕度損傷的患者均未接受第二次依達賽珠單抗治療，但3名中度腎功能損傷患者和5名重度腎功能損傷患者於初次給藥平均51.4h後接受了第二次給藥。其中，6名患者由出血引起。
Eikelboom等表示，20 ng/ml的閾值是「保守的」，但其符合使用dTT檢測達比加群的下限。此外，大多數侵入性手術都可能在更高的達比加群濃度下安全進行，這再次強調了閾值的保守性。
來自加利福尼亞州斯克里普斯研究所的Rola Khedraki博士（亞組分析試驗隨刊評論的第一作者）表示，這項研究的發布非常及時且令人安心，尤其是對於慢性腎病（CKD）患者。在此類患者中，較多患者不願意使用NOAC進行治療。她認為，之後的研究應該在終末期腎病患者（多接受華法林治療）中檢測這種藥物的安全性和有效性。
另外，Khedraki表示，達比加群的血漿半衰期為12-17h，但腎功能損傷時，其半衰期可增加至15-34h。考慮到藥物的半衰期較短，在大多數與DOAC（如達比加群）相關的輕度出血病例中，可採取停藥和支持性措施。然而，嚴重出血需要根據出血部位、手術或內窺鏡內穩態（endoscopic homeostasis），以及血液製品和液體輸注的血流動力學支持下，進行機械壓迫等積極控制。
Khedraki解釋說，由於缺乏特異性逆轉劑，非特異性的凝血酶原復合物和新鮮冰凍血漿等被用於部分逆轉DOAC的抗凝作用（超說明書用藥），其反應各不相同。顯然，製備一種可用於出血風險最高危患者（即CKD患者）的特異性逆轉劑，是解決這類人群出血併發症方面的巨大進步。
2015年10月，美國食品藥物監督管理局（FDA）在對RE-VERSE AD試驗納入的前90名患者進行中期分析的基礎上，批准了依達賽珠單抗的應用。2018年4月份，依達賽珠單抗獲得全面批准。Boehringer-Ingelheim公司表示，截至2018年底，該藥物已進入50個國家的3300多家醫院。依達賽珠單抗的Ⅲ期試驗結果（約500名受試者）令人信服，其顯示依達賽珠單抗可在約10 min內逆轉達比加群的療效。2018年4月，FDA批准其用於需要緊急手術或有生命危險或出血失控的患者。
對於這項研究，Khedraki等在評論中指出，研究中僅在基線時評估了患者的腎功能，但實際上腎功能狀況並非是一個靜態的過程。Eikelboom博士也認為，缺乏服用依達賽珠單抗後的腎功能指標是研究的局限性之一，且研究者也未提供患者腎功能損傷的具體信息，如急性、慢性等。
醫脈通編譯自：
[1]Idarucizumab Reverses Dabigatran Regardless of Renal Function. Medscape. October 01, 2019.
[2]John W. Eikelboom, Joanne van Ryn, Paul Reilly, et al. Dabigatran Reversal With Idarucizumab in Patients With Renal Impairment. Journal of the American College of Cardiology. 2019,74(14). DOI: 10.1016/j.jacc.2019.07.070.
[3] Rola Khedraki, Evan D. Muse and Steven R. Steinhubl. Expanding the Toolbox for Reversal of Anticoagulation in Chronic Kidney Disease. Journal of the American College of Cardiology. 2019,74(14). DOI: 10.1016/j.jacc.2019.07.073.