新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染人體需要與宿主細胞表達的受體結合，雖然病毒入侵人體可能有多種不同方式，但通過呼吸道入侵肺部並引發重症肺炎仍是其致病的最主要模式。肺泡內又有I型、II型兩類肺泡上皮細胞及伴行的血管內皮細胞，還有包括巨噬細胞在內的各種免疫細胞等。任何一類細胞理論上均可能成為冠狀病毒感染的靶細胞。
作者：陳魯原
單位：廣東省人民醫院心內科、廣東省心血管疾病研究所
來源：魯原心論壇
01 ACE2和它的心血管功能
血管緊張素轉化酶2（Angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）在2000年作為第一個被報道的ACE同源物開始為世人所知。ACE2與ACE均屬於腎素-血管緊張素系統（RAS），但ACE2中還具有一個特異的collectrin結構域。ACE2是一種金屬蛋白酶，全長805個胺基酸，包括17個胺基酸組成的N端信號肽序列和一個C端膜錨定區。
ACE2和ACE的作用不一樣，並不是激活RAS，反而是這個系統的剎車。當AngI由ACE轉化成強效血管收縮劑AngII時，ACE2可裂解Ang I，產生推測為無活性的血管緊張素1-9肽，然後可以通過ACE或其他肽酶轉化為血管擴張肽Ang（1-7）。另一方面，ACE2可將AngII水解成Ang（1-7），水解AngII的效率是其水解AngI效率的400倍，說明ACE2主要通過水解AngII這一途徑生成Ang（1-7）。
Ang（1-7）通過作用於Mas受體，起到舒張血管、抗增生、抗氧化應激的心血管保護作用。在生物體內，ACE/AngII/AT1R軸和ACE2/Ang（1-7）/MAS軸相互制衡，既彌補不足，又防止矯枉過正。
02 冠狀病毒的細胞表面受體是ACE2
ACE2不僅在心血管系統中發揮了重要的功能，而且作為冠狀病毒入胞的受體在肺部疾病中發揮了一定作用。2003年，ACE2已被鑑定為重症急性呼吸綜合徵（Severe acute respiratory syndrome，SARS）冠狀病毒（SARS-CoV）的重要功能性受體。此外，ACE2還是人CoV-NL63冠狀病毒的受體。ACE2通常定位於上皮細胞的腔面，這與ACE相反，ACE似乎均勻分布在極化細胞的頂膜和基底外側膜之間。而當SARS冠狀病毒通過表達ACE2的細胞腔面進行感染時，其感染效力提高10倍。
武漢新型冠狀病毒雖然換掉了4個關鍵蛋白，但是與人ACE2的親和力還是很強。2020年1月21日，上海巴斯德研究所的研究人員通過對2019-nCoV S-蛋白結構的模型分析，率先推測2019-nCoV與SARS-CoV一樣，通過S-蛋白與人細胞表面ACE2受體的介導作用進行入侵，來感染人的呼吸道上皮細胞。經研究證實，在角膜和結膜組織中存在ACE2的表達，但表達量較心、肺組織細胞要少。理論上這些部位都是冠狀病毒的潛在感染靶點。據以前報道，ACE2作為完整分子和/或其跨膜區在感染時與SARS-CoV外殼一起被內化，此內吞作用對病毒感染至關重要。
1月26日，上海同濟大學醫學院的左為團隊在BioRxiv平台發表文章，分析發現83%的表達ACE2的細胞是II型肺泡上皮細胞（AT2），大約占所有AT2細胞的1.4%左右。ACE2受體的表達主要集中在肺內一小群II型肺泡上皮細胞（AT2）上。更為重要的是在那些表達ACE2的II型肺泡上皮細胞裡面，有幾十個基因的表達水平顯著升高，它們涉及到病毒的複製、裝配和生命周期的調節等。另一個發現是唯一一例亞裔（男性）標本的ACE2陽性細胞的比例為2.5%，遠高於非洲裔和白種人（僅為0.47%），提示亞裔是新型冠狀病毒的易感人群，但由於樣本量較小僅為8例，有待更大規模的人群數據來進一步驗證。
左為教授在接受《新民晚報》採訪時表示，這項研究仍有很多不足，仍需更多數據和實驗進行驗證，「目前雖然各種證據均指向ACE2是新型冠狀病毒的受體，但還有待動物實驗的進一步證實，特別是通過ACE2敲除實驗來證實其對於病毒感染是必需的。」
03 新型冠狀病毒感染了高血壓患者，後果更嚴重嗎？
國內最初死於新型冠狀病毒感染的40例患者資料中，有23例（57.5%）提及了既往病史，其中60.9%合併有高血壓。這與17年前的SARS類似，北京市疾病控制中心對SARS死亡病例進行分析發現，70.9%的患者合併多種基礎疾病，其中高血壓也是常見合併症之一。
以往研究表明，當SARS-CoV進入人體後，它首先與ACE2結合，導致蛋白質降解，ACE2的數量減少，機體從而遭到破壞，肺部受到損傷，引起肺功能衰竭。相關研究表明，在高血壓患者中也發現ACE2的表達量降低，因此ACE2降血壓的能力下降。高血壓患者本身就有ACE2表達量降低，如果受到新型冠狀病毒感染就可能會引發更為嚴重的肺衰竭。
04 ACE抑制劑對新冠病毒感染是否有用呢？
為了評估ACE抑制劑和他汀類藥物對病毒性肺炎插管率和死亡率的影響。美國德克薩斯州研究人員在2018年發表的一篇論文中回顧性分析了539例病毒性肺炎患者。結果發現，入院前給予ACEI和他汀類藥物不能降低病毒性肺炎患者的死亡率和插管率，但院內持續給予又能降低死亡率和插管率。病毒性肺炎患者的致病病毒包括鼻病毒、甲型流感病毒、肺病毒、呼吸道合胞病毒、乙型流感病毒、腺病毒和副流感病毒，並不是冠狀病毒。因此，更準確地說，ACEI和他汀類藥物可能對非冠狀病毒引起的病毒性肺炎有一定的臨床療效。
SARS-CoV感染後小鼠ACE2表達下調，而ACE的表達沒有明顯改變，提示SARS-CoV可能通過下調ACE2導致肺功能損傷。雖然ACE抑制劑或AT1受體阻滯劑對RAS的抑制作用會上調ACE2 mRNA的表達，但各種ACE抑制劑，如卡托普利和賴諾普利並不影響ACE2的活性。
05 ACE2與新藥開發
ACE2對ACE的反調節軸促使研究人員考慮ACE2對動物模型心血管疾病的可能影響。通過基因治療或重組蛋白進行ACE2治療確實改善了高血壓、動脈粥樣硬化和腎臟疾病。基於電子構象的藥物篩選確定了兩種ACE2激活劑化合物（xanthenone和resorcinolnaphthalein），均可中度增強ACE2活性。然而，尚不清楚這些化合物的特異性。
在SARS Spike蛋白結合的ACE2的結構中，ACE2的催化活性位點沒有被SARS Spike蛋白阻斷。因此，ACE2作為SARS受體發揮作用，與其肽酶活性無關。此次新型冠狀病毒的感染途徑與之類似，也是病毒Spike蛋白藉由ACE2進入細胞。
ACE2的表達分布水平與病毒攻擊是不一致的，如心臟高表達ACE2卻沒有分離到SARS-CoV，提示病毒感染可能還需要其他受體或輔助因子。不僅如此，在胃腸道及腎臟組織中ACE2的表達水平較高，但在這些器官並未見明顯病變，機制尚不清楚。此外，ACE2基因的多態性與SARS病變嚴重程度無關。
06 重組ACE2
ACE2既是SARS-CoV感染的一種必需受體，但也是抵抗SARS-CoV致死性肺衰竭的一種保護性分子。ACE2介導的Ang II降解對於肺保護免受非典型肺炎發病機制的影響仍然很重要。換句話說，SARS選擇了具有作為肺保護作用的ACE2作為受體，讓針對ACE2的靶向治療進退兩難。
在急性肺損傷的動物模型中，血管緊張素轉化酶、Ang II和AT1受體作為肺損傷促進因子發揮作用，而ACE2則對Ang II水平的負調節，並對肺損傷有保護作用。利用重組的ACE2可有效治療小鼠急性肺功能衰竭，並可通過調節ACE2通路消除SARS蛋白引起的肺損傷效應。在其他肺損傷模型中，如博萊黴素誘導的肺纖維化和monocrotaline誘導的肺動脈高壓，ACE2最近已被證明可防止慢性肺損傷、纖維化和肺血管收縮。這些結果表明，ACE2可作為慢性肺疾病和急性肺損傷的全新治療手段，重組ACE2蛋白或AT1受體阻滯劑對肺部疾病的療效應在臨床上進一步檢驗。
SARS病毒的S1亞基包含一個與ACE2蛋白有著高親和性的受體結合區域（RBD），負責識別細胞的受體。現有的研究表明新型冠狀病毒亦含有該受體結合區域，用於與ACE2蛋白的結合及後續的細胞膜融合。德克薩斯州A&M藥物研發中心的研究人員認為，在已構建大環多肽文庫的基礎上，篩選新型冠狀病毒RBD區域和ACE2的同源多肽及其雞尾酒療法用於抑制RBD-ACE2相互作用以防止感染可能是一快速治療方案。
07 ACE2的抗體
既然ACE2是此次新型冠狀病毒感染的關鍵分子，潛在的ACE2結合劑就有望成為新型冠狀病毒感染的治療藥物。ACE2抑制劑是否可能對降低2019-nCoV感染可能性有正面影響？ACE2抑制劑是酶功能抑制，2019-nCoV感染是2019-nCoV與ACE2受體結合，兩者機制不一樣。
2019-nCoV與SARS-nCoV的S抗原在受體接合區域（RBD）上存在潛在交叉反應表位。最為重要的是，其中一處與人ACE2受體結合位點緊密毗鄰。因此，針對該表位區域研發抗體，空間位阻效應可能阻斷病毒與ACE2受體的結合，有望起到病毒感染保護作用。
1月25日，北京大學基礎醫學院的王月丹和初明團隊，在得知ACE2是可能的受體之後，用人工智慧藥物篩選系統，對市面上4100餘種藥物進行了篩選，發現常用藥物沐舒坦等可能是靶向ACE2的治療藥物。另外，據報道深圳已啟動愛滋病藥物用於新型肺炎治療的臨床研究。
無論如何，希望科學家和醫生在治療新型冠狀病毒感染上早日取得實質性的進展。
文章來源: https://twgreatdaily.com/zh-tw/ZHXpF3ABjYh_GJGVBafp.html