近日，陸舜教授研究團隊通過第二代測序技術在中國人群中發現了新型NRG1融合突變。研究發現發表於《JTO》雜誌。
NRG1（神經調節蛋白1）融合是一種致癌基因，可能會成為潛在的治療靶點。在JTO雜誌發表的一篇文章中，Nagasaka等人指出，基於RNA測序技術發現，NRG1可見於0.2%的西方人群中，大部分出現在非小細胞肺癌（NSCLC）中。鑒於亞洲人群肺癌的獨特基因突變譜，陸舜教授研究團隊回顧性分析了NRG1在22902名中國患者中的發生率，包括10966例NSCLC腫瘤標本和/或血漿循環腫瘤DNA，2017年12月至2019年4月通過基於雜交捕獲的第二代測序分析了425種癌症相關基因的外顯子和內含子，以及之前報道的NRG1融合伴侶的外顯子和內含子，包括CD74、SLC3A2、SDC4、VAMP2。
本研究僅在NSCLC患者中檢測到NRG1融合（表1），且發生率較低於既往的報道，約為0.16%，CD74是最常見的NRG1融合伴侶（圖1）。
圖1 中國人群NRG1突變分布
表1 患者臨床特徵
總體上，研究發現11例(61%)CD74-NRG1融合患者，其中包括10例CD74-NRG1 （C6：N6）（圖2A）和1例CD74-NRG1（C8：N2），這個位點之前沒有報道過（圖2B）。研究還發現了2例患者攜帶SDC4-NRG1 （S2：N2）和SDC4-NRG1（S2：N6）突變（圖2C和D），而Jones等人報道的基因突變為SDC4-NRG1（S2：N5）。此外，還發現了重要的基因融合——（INTS9）-NRG1（I1: N7），而對於其餘4例患者，融合伴侶還未確定。
圖2 NRG1融合突變
NRG1融合在女性中檢出率較高（67% [12/18]），但由於多數患者無吸煙史，吸煙與NRG1融合突變的相關性尚不清楚。此外，在這些患者中TP53突變更常見（83%[15/18]）。13例潛在功能融合患者中有12例（92%）沒有其他致癌突變，只有1例CD74-NRG1 (C6:N6)同時伴有KRAS G12D突變。80%（4/5）患者或缺乏完整的EGF結構域，或涉及未知的融合伴侶同時攜帶驅動突變，包括EGFR L858R和KRAS G13D突變。
綜上，本研究報道了NRG1融合在中國NSCLC患者中的發生率和分布情況。基於雜交捕獲第二代測序對NRG1內含子區域測序的局限性，有些罕見NRG1融合突變可能還未發現。醫療記錄顯示，3例患者在開始化療和抗血管內皮生長因子受體治療後不久就出現了疾病進展。有研究顯示了阿法替尼+ERBB2受體酪氨酸激酶抑制劑如GSK28493304和lumretuzumab的初步療效。基於以上研究和既往的研究結果，NTRK融合突變靶向治療值得進一步探索。
參考文獻：
1. Ke H, Shen W, Hu A, Ou Q, Lu S. Distribution of NRG1 Gene Fusions in a Large Population of Chinese Patients with NSCLC. J Thorac Oncol. 2019;14(12):e263–e266. doi:10.1016/j.jtho.2019.07.012