在ESC 2019年會上公布的THEMIS試驗顯示，在無心肌梗死（MI）和卒中史的穩定型冠心病（CAD）和糖尿病患者中，替格瑞洛與低劑量阿司匹林聯合用藥較阿司匹林單藥治療，可減少缺血事件發生率，但大出血事件發生率增加。研究同步發表於 NEJM雜誌。
醫脈通編譯整理，未經授權請勿轉載。
此外，THEMIS-PCI試驗預先指定的亞組分析顯示，在有既往PCI病史的患者中，替格瑞洛和阿司匹林雙聯抗血小板（DAPT）治療可降低心血管死亡、MI和卒中風險，但出血事件發生率增加。研究同時發表於柳葉刀雜誌。
糖尿病和穩定型CAD患者
THEMIS是一項隨機、雙盲試驗，研究在有CAD（PCI史、CABG或血管狹窄為50%）和2型糖尿病（接受高血糖藥物治療至少6個月），但無MI或卒中的患者中進行。研究共納入來自42個國家的19220例患者，中位年齡為66歲，31%為女性。患者被隨機分配至接受每日兩次的替格瑞洛90 mg或匹配的安慰劑治療，同時接受阿司匹林75-150 mg治療。中位隨訪39.9個月。
研究顯示，主要療效結局為心血管死亡、MI或卒中的復合事件終點，其在替格瑞洛組的發生率為7.7%（736例），在安慰劑組則為8.5%（818例）對應於36個月的Kaplan-Meier累積發生率分別為6.9%和7.6%（HR=0.9；95%CI：0.81-0.99；P=0.04），如圖1。
圖1 主要療效結局的Kaplan-Meier分析
替格瑞洛組的TIMI大出血（主要安全結局）發生率較高（HR=2.32；95%CI：1.82-2.94），如圖2。替格瑞洛組患者的PLATO大出血風險（3.2% vs. 1.5%；HR = 2.41；95% CI：1.98-2.93）、BARC 3級、4級或5級出血（3.6% vs. 1.7%；HR = 2.36；95% CI：1.96-2.84）和顱內出血風險（0.7% vs. 0.5%；HR = 1.71；95% CI：1.18-2.48）較高。致命性出血的發生率無顯著差異（0.2% vs. 0.1%；HR = 1.9；95% CI：0.87-4.15）。
圖2 主要安全事件的Kaplan-Meier分析
研究者還分析了不可逆傷害的探索性復合結局的發生率，其被定義為任何原因導致的死亡、MI、卒中、致命性出血或顱內出血。研究顯示，探索性復合結局的發生率在替格瑞洛組和安慰劑組分別為10.1%和10.8%（HR=0.93；95%CI，0.86-1.02）。另外，與指定安慰劑組相比，替格瑞洛組患者的永久性停藥率更高（34.5% vs. 25.4%）。
研究表明，與阿司匹林單藥相比，替格瑞洛聯合阿司匹林可改善糖尿病和穩定型CAD患者預後。
來自布列根和婦女醫院（Brigham and Women’s Hospital）的Deepak L.Bhatt 博士指出，出血與創傷性硬膜下血腫相關，而非自發性或手術性顱內出血。由於PEGASUS-TIMI 54試驗耐受性數據的出現，在註冊研究期間，由最初90 mg的替格瑞洛劑量降低至60 mg，每日兩次，但約3/4的患者在劑量減少前已登記入組。
PCI患者
THEMIS-PCI試驗是既往接受PCI的CAD和糖尿病患者預先指定的亞組分析。這項分析主要針對11154例有PCI病史的患者，占THEMIS試驗總人數的58%。
在隨訪期間，替格瑞洛組的主要療效結局發生率為7.3%，安慰劑組為8.6%，對應的Kaplan-Meier發生率分別為6.5%和 7.7%（HR=0.85；95%CI：0.74-0.97）；在無PCI病史的患者中，未觀察到缺血性事件的減少（HR=0.95；P=0.76；交互P=0.16），如圖3。
圖3 主要療效結局的Kaplan-Meier分析
研究顯示，接受替格瑞洛或安慰劑治療患者的心血管死亡率（3.1% vs. 3.3%；HR=0.96；95%CI：0.78-1.18）和全因死亡率（5.1% vs. 5.8%；HR=0.88；95%CI：0.75-1.03）相似。替格瑞洛組患者和安慰劑組患者的TIMI大出血發生率分別為2%和1.1%（HR=1.03；95%CI：1.48-2.76）。致命性出血（0.1% vs. 0.1%；HR=1.13；95%CI：0.36-3.5）和顱內出血（0.6% vs.0.6%；HR=1.21；95%CI：0.74-1.97）發生率無顯著差異。
研究者發現，在有PCI病史的患者中，替格瑞洛可改善臨床凈獲益（9.3% vs. 11%；HR=0.85；95%CI：0.75-0.95），且無論PCI已進行多長時間，該獲益總存在，但在未行PCI的患者中未改善（交互P=0.012）。
此外，在既往置入藥物洗脫支架的患者中，尤其是接受安慰劑治療患者的主要療效終點更高（6.9% vs. 8.6%；HR=0.79；95%CI：0.67-0.94）。
來自巴黎比查特醫院P. Gabriel Steg教授認為，這表明除阿司匹林外，長期使用替格瑞洛治療是缺血高風險和出血低風險的糖尿病和PCI病史（耐受抗血小板治療）患者的一種新選擇。
專家觀點
1
Bhatt教授觀點
Bhatt教授認為，重要的是要確定患者的效益和凈臨床獲益，以證明其在臨床應用中的合理性。THEMIS-PCI試驗證實，既往有明確PCI病史，或既往接受DAPT治療且耐受（無出血或其他問題）的糖尿病和穩定型CAD患者或為阿司匹林和替格瑞洛聯合應用的理想人群。儘管這在試驗中並未直接進行研究，但若已使用，則可繼續使用。
2
Eric R.Bates教授觀點
來自密西根大學的Eric R.Bates教授在NEJM發表的一篇相關社論中指出，HEMIS試驗和整個PARTHENON項目在抗血小板治療和抗動脈粥樣硬化治療的研究方面取得了巨大進展。並認為，這可能有助於確定血栓事件風險增加和出血風險降低的患者，這種權衡或對患者有利。但是對於大多數符合THEMIS試驗入選標準的2型糖尿病和已知冠心病患者，不建議在阿司匹林治療基礎上增加替格瑞洛。
3
Richard Becker教授觀點
來自辛辛那提大學的Richard Becker教授指出，替格瑞洛已有20多年的歷史。之前，我們一直認為阿司匹林是護理標準，但我們需要找到阿司匹林以外的藥物。這便導致了PLATO等一系列研究的出現。PLATO試驗顯示，替格瑞洛治療可降低急性冠脈綜合徵患者的心血管死亡、MI或卒中風險，總體大出血風險未增加，但非手術相關出血發生率增加。阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑是我們可以為不穩定型CAD患者提供的最好組合，現有數據仍然支持這一觀點。
THEMIS試驗則在既往無MI和卒中的穩定型CAD和糖尿病患者中證明了替格瑞洛的安全性和有效性。患者需要進行DAPT治療，還是單藥治療就已經足夠了？THEMIS試驗觀察了大量的患者。這是一個持續增長的群體，尤其是當包含2型糖尿病患者時。目前，由於肥胖和體力活動，以及其他導致糖尿病發病率上升因素的影響，糖尿病患者數目正逐漸增加。現在我們正在努力了解什麼是其最好的治療方法。
目前，在既往有PCI病史的患者中，DAPT的治療時長仍未確定，＞1年、＜1年、3個月，有很多可變性。THEMIS-PCI試驗則是對既往PCI患者（主要是接受藥物洗脫支架的患者）預先指定的亞組分析。在此類患者中，替格瑞洛聯合阿司匹林治療可降低復合事件終點（心血管死亡、MI或卒中）的發生率，但出血風險增加。我認為，無論是什麼形式的大出血風險，都沒有人會將它降到最低。但是當分解THEMIS-PCI試驗時，可以看到兩組患者間的顱內出血或致命性出血風險無明顯差異。
做一名執業醫生，如果一名患者有PCI病史，缺血高危，出血低-中危，則可考慮服用阿司匹林（100 mg或更少）和替格瑞洛（60 mg）進行治療。
4
Richard Kovacs教授觀點
ACC院長Richard Kovacs教授認為，THEMIS試驗是設計較好的規模較大的試驗，有足夠的效力得出結論。我們需要繼續進行更多關於「誰應該進行DAPT」，「誰不應該進行DAPT」的試驗來降低風險。總體而言，糖尿病患者數目的增加是目前面臨的重大挑戰。隨著不同治療方法之間的重疊，心臟病學專家和糖尿病學家之間的合作也不斷增加。
此外，NEJM的編輯Eric Bates教授總結了THEMIS的觀點：在這種情況下，可選用更有效的抗血小板療法或DAPT治療，從而降低風險。然而，心血管風險的降低伴隨著出血風險的增加。作為臨床醫生，我們必須確定如何告知患者在降低缺血風險的同時，出血風險增加，以及如何做出明智的決定。其仍然認為，臨床醫生需要了解如何與患者溝通出血風險，以更好地識別缺血高危和出血低危患者，並充分利用臨床效益，最大限度地降低臨床風險。
參考文獻：
[1]THEMIS: Ticagrelor-aspirin DAPT may benefit selected patients with diabetes, stable CAD. Healio. September 1, 2019.
[2] Bhatt DL, et al. Hot Line Session 1. Presented at: European Society of Cardiology Congress; Aug. 31-Sept. 4, 2019; Paris.
醫脈通-ESC2019專題