沙庫巴曲/纈沙坦（Sacubitril/valsartan）在其主要心衰試驗中顯示的許多臨床獲益可能是源於該藥物對心臟重構的有益作用，其可表現為左心室結構和功能的改善。來自波士頓麻薩諸塞州總醫院的James L. Januzzi Jr博士在ESC 2019年會上公布了這項研究（PROVE-HF）的結果，並於9月2日同步發表於JACC。此外，該研究還表明了利鈉肽的急劇下降與射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）患者的適度逆向重構效應相關。
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PROVE-HF試驗
PROVE-HF研究共納入794例HFrEF（NYHA II-IV級）患者，28.5%為女性，在60天內增加到97 mg沙庫巴曲/103 mg纈沙坦的目標劑量（耐受劑量的兩倍）。該藥物是一種雙藥復合製劑，在給藥後釋放其組成藥物。
在基線和12個月時，中位N端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）水平分別為816 pg/ml和455 pg/ml（p<0.001），絕大多數下降發生在前2周。研究的主要終點包括log2-NT-proBNP與12個月時心臟結構變化之間的相關性，尤其是左心室和左心房的容積和功能，以及E/e′。
表1 沙庫巴曲/纈沙坦的變化及其與NT-proBNP水平的關係
在預先設定的PROVE-HF分析中，排除了PARADIGM-HF試驗的幾個亞組。有限的早期研究顯示，NT-proBNP水平與心臟結構和功能改變之間的相關性與整個隊列相似。這些亞組包括24%的新發心衰患者（占總人口的9.8%），即在過去60天內確診，或在研究開始前未服用ACEI或ARB的患者。
Januzzi指出，這些患者的LVEF平均絕對改善了13%，因此新發心衰患者的心臟逆向重構同樣較強。此外，還包括基線NT-proBNP水平低於PARADIGM-HF試驗納入閾值的患者亞組，以及因不耐受而無法達到沙庫巴曲/纈沙坦目標劑量的患者亞組。
Januzzi表示，這三個亞組中的患者代表了我們每天在臨床實踐中遇到的患者。實際上，即使未出現這樣大的逆向心臟重構，也同樣具有可比性。
Januzzi博士指出，這項研究基於近800名服用沙庫巴曲/纈沙坦≥1年的患者，填補了關於藥物如何發揮作用的必要信息。其指出，這項研究強有力地表明了，心臟逆向重構可能是2014年PARADIGM-HF隨機試驗中沙庫巴曲/纈沙坦與依那普利相比的主要結果背後的機制。
此外，研究還表明沙庫巴曲/纈沙坦與NT-proBNP水平降低相關。NT-proBNP是與心肌伸展相關的生物標誌物，且與心血管死亡和心衰住院風險相關。Januzzi指出，心臟逆向重構是我們為心衰和射血分數降低患者提供的多種治療方式獲益的基礎。PROVE-HF試驗中顯示的逆向重構效應非常顯著，幾乎一半患者的射血分數絕對上升≥10%。
更為重要的是，在非隨機化研究中，患者在進行指南導向藥物治療的基礎上服用沙庫巴曲/纈沙坦。其中，95%的患者使用β受體阻滯劑。在基線時75%服用血管緊張素轉換酶（ACEI）/血管緊張素受體阻斷劑（ARB）的患者，在開始服用沙庫巴曲/纈沙坦後，停用這些藥物。目前，沙庫巴曲/纈沙坦是唯一一種被批准的血管緊張素受體和腦啡肽酶抑制劑（ARNI）類藥物。
在研究中，基線時左室射血分數（LVEF）的平均值為28%，在6個月和12個月時LVEF的平均值絕對提高5.5%和9.4%。Januzzi表示，這遠遠超過了其他藥物的作用。平均來講，藥物僅可使HFrEF患者的LVEF值絕對提高3%-5%，但沙庫巴曲/纈沙坦的LVEF改善程度更高，或可與心臟再同步化治療（CRT）相媲美。CRT被譽為逆向重構的冠軍。
來自德克薩斯大學西南醫學中心的Mark H. Drazner博士在一篇隨刊評論中指出，目前的研究結果強烈表明ARNI療效可以促進HFrEF患者心臟的逆向重構。與β受體阻滯劑和ACEI抑制劑相同，ARNI對HFrEF患者臨床結局的獲益至少在一定程度上是通過ARNI對不良心臟重構的有利影響來介導的。
然而，缺乏對照組仍然是一個明顯的局限性，並可能使我們認為PROVE-HF試驗中的心臟逆向重構可能是由研究開始前的其他治療（如β受體阻滯劑）導致的。
來自北卡羅萊納州達勒姆的杜克大學醫學中心的Adrian F. Hernandez博士（未參與PROVE-HF試驗）表示，雖然PROVE-HF試驗提供了一些關於患者獲益機制的見解，但有些發現並沒有預期的那樣重要。這表明，還可能有其他潛在機制有助於了解沙庫巴曲/纈沙坦的獲益，並解釋為什麼將證據與結局相結合至關重要。
Evaluate-HF試驗
Evaluate-HF試驗觀察了沙庫巴曲/纈沙坦和依那普利在HFrEF患者（464名）中的逆向重構作用，並與PROVE-HF試驗同時發表於JAMA。
在PROVE-HF研究中，患者的主動脈特性阻抗（Zc）在12周內無顯著變化。但在ESC 2019年會上，來自布萊根婦女醫院的Akshay S. Desai博士（Evaluate-HF試驗的主要作者）報告稱，與依那普利相比，沙庫巴曲/纈沙坦在進行相同的超聲心動圖重構測量時有顯著改善，當然LVEF不包括在內。
Januzzi認為，這項純粹的機制性研究（Evaluate-HF試驗）和PROVE-HF試驗一起表明，沙庫巴曲/纈沙坦的主要功能獲益在於心臟而不是血管。
Drazner博士指出，這兩項研究具有臨床意義。目前，指南建議新發HFrEF患者只有在接受了指南導向藥物治療後，才可使用植入式心律轉復除顫器（ICD）進行治療。鑒於PROVE-HF和EVALUATE-HF試驗的結果，在確定患者是否有資格使用ICD前，可考慮進行ARNI治療。因此，許多最初符合ICD植入標準的HFrEF患者（Prove-HF試驗中LVEF提高9.4%的患者），將不再適合。但到底有多少類似患者呢？
對此，Januzzi表示，基於PROVE-HF試驗的這種分析正在進行中，從符合ICD植入標準到不符合ICD植入標準的患者比例或令人吃驚，我們拭目以待。
醫脈通編譯自：Cardiac 'Shrinkage' on Sacubitril/Valsartan May Rival CRT in Reduced-EF Heart Failure: PROVE-HF. Medscap. Medscape. September 11, 2019.
文章來源: https://twgreatdaily.com/zh-tw/8_aQBG4BMH2_cNUgCu1q.html