2019 ESC：氯吡格雷，一個更好的難題解決者

編者按

急性冠狀動脈綜合徵（ACS）是臨床上常見的由急性心肌缺血引起的一組危及生命的臨床病症，而氯吡格雷聯合阿司匹林一直以來都是治療ACS中雙聯抗血小板的「金標準」。隨著新型p2Y12受體抑制劑的加入，氯吡格雷是否就不具有優勢了呢？真實世界裡，醫生在選擇p2Y12抑制劑時又是如何考慮患者因素呢？ESC 2019大會上，德國慕尼黑大學心臟病科的Dirk Sibbing及其同事發布的一項系統性文獻綜述與薈萃分析顯示，在真實世界中，處方氯吡格雷的患者較處方替格瑞洛的患者伴有更多合併症（糖尿病、高血壓、高脂血症等），但儘管如此，氯吡格雷與替格瑞洛治療ACS患者在MACE二級預防、心血管死亡、卒中，總出血事件和主要出血事件等風險上並無顯著統計學差異。因此，氯吡格雷可能是合併複雜疾病患者的更優選擇。

研究背景和目的

既往發布的一些研究結果顯示，新型抗血小板藥物替格瑞洛相較於氯吡格雷治療ACS患者可獲得更多臨床益處。但一些真實世界的研究數據卻顯示出不同的結果，提示替格瑞洛並不優於氯吡格雷。為此，Dirk Sibbing及同事開展了一項系統性文獻綜述與薈萃分析，旨在比較在真實世界中的ACS人群處方替格瑞洛或氯吡格雷的心血管和出血結局。

研究方法

這是一項研究者發起、觀察性、比較分析，納入從Pubmed和Embase（via OVID）上檢索到的從2018年1月~2019年2月21日（Embase上的會議摘要從2015年1月起）符合納入標準的研究，研究人群為ACS成人患者，包括急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不穩定型心絞痛（UA）。

主要終點包括主要不良心血管事件（MACE），定義為死亡、心肌梗死或卒中；心血管死亡；心肌梗死；卒中；支架血栓形成；總出血和主要出血事件。

採用未修正的隨機效應模型對發生終點的患者比例（n％）作基於成對的薈萃分析，以估算比值比（OR）和95%置信區間（CI）。採用I2數據評估異質性。進行描述性分析以比較患者基線特徵。

研究結果

該Mete分析共納入29項研究做描述性分析，24項研究做有效性和安全性結局的薈萃分析。在納入的214 068例患者中，152 317例（71%）患者處方氯吡格雷，61 751例（29％）患者處方替格瑞洛。

圖1. 患者篩選流程

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結局分析

• 儘管處方氯吡格雷的患者伴有顯著更多的糖尿病和高血壓（P＝0.01），兩種治療的MACE發生風險[定義為心血管（CV）死亡、心肌梗死或卒中的復合風險]（13.6% vs. 10.1%；OR=1.41，95%CI：0.93～2.14）；心肌梗死的發生風險（2.7% vs. 2.1%；OR=1.27，95%CI：1.09~1.48）無統計學差異（圖1）；另外，心血管死亡風險（2.8% vs. 2.1%；OR=1.38，95%CI：0.77～2.46）、卒中風險（1.2% vs. 0.93%；OR=1.35，95%CI：0.96～1.90））和支架血栓形成風險（0.8% vs. 0.6%；OR=1.33，95%CI：0.92～1.83）在統計學上也無差異。

• 總體出血事件（如研究定義的嚴重或輕微）（2.0% vs. 2.2%；OR=0.90，95%CI：0.69～1.18）或嚴重出血事件（2.5% vs. 2.2%；OR=1.13，95%CI：0.89～1.42）無顯著差異；

• 在不同的研究中觀察到MACE、心血管死亡、卒中、總體出血和主要出血存在顯著的異質性（I2>60%）

圖2. 真實世界中處方氯吡格雷和替格瑞洛心血管結局和出血風險比較

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特徵分析

• 從安全和療效分析看，雖然兩種藥物不存在顯著性差異，但值得注意的是：在對研究的MACE、心肌梗死、卒中、支架血栓形成、總體和主要出血事件進行分析時，接受氯吡格雷治療的患者明顯伴有更多的合併症，包括糖尿病、高血壓、高脂血症/血脂異常、周圍動脈疾病（PAD）以及伴有既往卒中/短暫性腦缺血發作（TIA）病史（圖2）；

圖3. 分組分析顯示，真實世界中處方氯吡格雷患者的合併症顯著高於處方替格瑞洛患者

研究結論及討論

既往研究顯示，新型抗血小板藥物替格瑞洛可能在臨床獲益方面優於氯吡格雷。然而，該項分析卻得到不一樣的結論，結果認為，在真實世界中替格瑞洛並不優於氯吡格雷，其在MACE事件、心血管死亡、卒中和支架血栓預防方面無統計學差異；處方氯吡格雷的ACS患者心肌梗死風險僅輕度增加。其總的出血事件和主要出血事件風險無統計學差異。而基線特徵比較卻提示，處方氯吡格雷的患者較處方替格瑞洛的患者伴有更多的合併症，而這可能會對治療結局產生一定的影響，這類患者的缺血和出血風險都有潛在增加的可能，從而產生結果的偏倚。儘管如此，除外心肌梗死，該項分析顯示在真實世界中，氯吡格雷與替格瑞洛治療急性冠狀動脈綜合徵患者導致的缺血益處方面並無統計學差異。

這可能反應了在臨床實踐中的一個趨勢，即臨床醫生在處方替格瑞洛時更傾向於選擇具有更高安全性的患者，而氯吡格雷則經常被用在伴有更多合併症和年齡更大的患者中。研究提示氯吡格雷可能是合併複雜疾病患者的更優選擇。

當然，該項研究也存在一定局限性，包括採用已發布的觀察性數據，不同研究的異質性等。因此，仍需進一步在更大註冊和個體患者的數據，以根據患者缺血－出血風險情況來處方臨床用藥。

圖4. 研究壁報