乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤[1]，死亡率位居女性肿瘤的第2位。人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的20%～25%，具有恶性程度高、病情进展迅速、易发生淋巴结转移等特点[2-4]，且患者往往预后不佳。因此，HER2阳性乳腺癌也被称为“最凶险的乳腺癌”。
吡咯替尼是由我国恒瑞医药自主研发生产的，针对HER2阳性乳腺癌的新一代口服抗HER2治疗小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），同时具有抗EGFR/HER1、HER2以及HER4活性。吡咯替尼既往进行的Ⅰ期、Ⅱ期临床研究中，对HER2阳性晚期乳腺癌显示出了良好的抗肿瘤活性。且应用吡咯替尼联合卡培他滨二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的III期PHOEBE研究将于2020年5月底在2020 ASCO 大会上进行口头汇报，吡咯替尼将再次亮相国际舞台。本报近期特邀了广东省人民医院廖宁教授基于PHOEBE研究已知中期分析结果及吡咯替尼在临床的进一步应用发表了看法。
廖宁教授 广东省人民医院
广东省人民医院乳腺科行政主任、博士生导师
美国肿瘤外科医师协会（SSO）国际理事会理事
国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事
美国癌症研究协会（AACR）中国区顾问
国家卫计委医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员
国家卫计委《乳腺癌诊断指南》专家组成员
国家卫计委合理用药专家委员会"肿瘤药物"专家组成员
美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员
St Gallen国际乳腺癌指南（中文版）专家组成员
01、PHOEBE研究结果将进一步夯实吡咯替尼在HER2阳性乳腺癌中的应用
吡咯替尼在II期临床研究中，就已经取得了令人惊喜的结果。该II期研究结果显示，吡咯替尼+卡培他滨组相比拉帕替尼+卡培他滨组客观反应率（ORR）显著提高（78.5% vs 57.1%），中位无进展生存期（PFS）显著延长（18.1 vs 7.0 个月），疾病死亡风险降低 63.7%。同时，吡咯替尼的耐受性也好于拉帕替尼。基于上述值得肯定的研究数据，吡咯替尼被有条件批准上市。
此外，另一项吡咯替尼III期PHENIX研究显示，在279例中国既往接受过紫杉烷和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，吡咯替尼+卡培他滨组患者的中位PFS相比安慰剂+卡培他滨组显著延长（11.1 vs 4.1个月），ORR显著提高（68.6% vs 16.0%）。
基于吡咯替尼的优异研究结果和临床使用，今年4月10日正式发布的2020版CSCO BC指南中，吡咯替尼更是曲妥珠治疗失败的晚期HER2阳性乳腺癌唯一I级推荐方案，同时在在既往未用过曲妥珠单抗或者既往曾使用且符合再使用的人群中亦是可选方案。吡咯替尼作为中国自主研发的创新药，在上市不到两年时间里实实在在改写了晚期HER2阳性乳腺癌的治疗格局，为患者提供了新选择。
02、从已有数据，探寻吡咯替尼的更多可能性
吡咯替尼为具有更高生物利用度和更多靶点的小分子TKI，随着在晚期HER2阳性乳腺癌患者中疗效的不断体现，其更佳的临床应用方式也被越来越多探讨。如这一疗效优异的药物能否前移，用于早期HER2阳性乳腺癌以改善预后、提高治愈率？值得关注的是，国内已启动相关临床试验，新辅助治疗应用吡咯替尼联合曲妥珠单抗、多西他赛的临床研究，以pCR作为研究终点，这一研究的结果值得我们期待。
而在术后辅助治疗的应用方面，吡咯替尼的疗效及安全性临床研究，也正在进行中，其在HER2阳性乳腺癌患者术后辅助治疗中的表现同样值得我们翘首以盼。
03、精准治疗时代已来，吡咯替尼PHOEBE研究结果值得期待
吡咯替尼可直接作用于HER2通路的酪氨酸激酶区，全面阻断包括曲妥珠单抗无法阻断的HER2异源二聚体在内的所有二聚体下游通路，其靶点更全面，且可对靶点造成不可逆抑制，更强效地抑制肿瘤生长。此外，吡咯替尼生物利用度也更高，对肿瘤细胞的抑制强度更高，且安全性更好。吡咯替尼的作用机制，更好诠释了肿瘤精准治疗，基于此，该药物也成为了我国科技部“重大新药创制”专项支持的1.1类创新药。2017年，由我国研究者进行的吡咯替尼Ib期研究更是荣登《临床肿瘤学杂志》（JCO）（影响因子：24.004）。
如今，PHOEBE研究结果已呼之欲出，希望吡咯替尼能够再创佳绩，造福更多乳腺癌患者！
总结
在本次访谈中，廖宁教授对吡咯替尼的既往临床数据和临床疗效表示肯定的同时，也发表了关于未来吡咯替尼应用的探索方向。总体来讲，这一我国自主研发创新药物，值得进一步推广和应用，其最新PHOEBE研究结果的发布值得期待！
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参考文献：
1. Siegel R L, Miller K D, Jemal A. Cancer statistics. 2018. CA Cancer J Clin. 2018;68(1):7-30. DOI: 10.3322/caac.21442；
2. Ross J S, Slodkowska E A, Symmans W F, et al. The HER-2 receptor and breast cancer: ten years of targeted anti-HER-2 therapy and personalized medicine. Oncologist. 2009;14(4):320-368.DOI: 10.1634/theoncologist.2008-0230；
3. Slamon D J, Clark G M, Wong S G, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu；
4. Witton C J, Reeves J R, Going J J, et al. Expression of the HER1-4 family of receptor tyrosine kinases in breast cancer. J Pathol. 2003;200(3):290-297.DOI: 10.1002/path.1370；