美国心脏病学学会（ACC）年会是心血管领域的重大学术会议，一直受到国内外心血管领域专家学者的广泛关注。受新型冠状病毒肺炎疫情的影响，ACC宣布将3月28-30日在芝加哥举办的ACC.20年会改为在线会议。
在刚结束的ACC.20年会上，抗栓治疗仍是万众瞩目的焦点，多项研究探讨了经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后的抗血小板治疗策略问题。其中TWILIGHT研究是热点话题之一，但遗憾的是该研究并未回答PCI患者双抗转单抗时，选用阿司匹林、替格瑞洛孰优孰劣的问题。
图1 TWILIGHT研究的局限性
1 PCI术后抗栓争议——双抗治疗到底多久？
PCI是冠心病治疗的重要措施，但它是创伤性操作，可导致斑块结构改变甚至破裂，破坏内皮完整性，成为血栓形成的诱发因素。此外，支架置入也易诱导血小板聚集，导致局部血栓形成，进而出现致命性的并发症。
因此，PCI术后患者仍然存在较高的血栓形成风险。PROSPECT研究[1]证实，PCI术后患者3年内主要不良心血管事件（MACE）发生率高达20%，其中术后第1年MACE发生率最高。因此对于PCI术后患者来说，需要更强的双联抗血小板方案治疗，这一点得到大量循证证据的证实[2,3]。
2014年之前，国内外指南一致推荐PCI术后双抗治疗至少12个月。但近年来，越来越多的证据显示，缩短双抗治疗时间然后给予单抗治疗，可在保证疗效的同时降低出血事件风险，导致目前对于PCI术后双抗的最佳持续治疗时间仍存在一定的争议，但目前大多数研究结果建议双抗治疗时间为1年。
PCI术后缩短双抗时程后单用阿司匹林安全有效
近年来，临床上一直在积极探索既能减少缺血事件又不增加出血事件风险的PCI术后抗栓新方案，多项研究证实缩短双抗时程后单用阿司匹林长期治疗是有效的，且可降低患者出血风险。
韩雅玲院士牵头开展的I-LOVE-IT 2研究亚组分析[4]结果证实，在置入可降解药物洗脱支架的患者中，阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗6个月后阿司匹林长期单药治疗与双抗治疗12个月后阿司匹林长期治疗患者主要终点事件（7.2% vs. 6.4%，P=0.53）和总出血发生率（5.5% vs. 5.7%，P=0.90）无显著差异。
ISAR-SAFE研究[5]也证实对于置入DES的患者，阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗6个月后阿司匹林单药治疗的死亡、心梗、支架血栓、卒中和TIMI定义的大出血复合终点事件发生率与阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗12个月无显著差异（1.5% vs. 1.6%，P非劣效性<0.001），但阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗6个月组BARC出血发生率显著降低（1.4% vs. 2.8%，P=0.002）。
此外，OPTIMIZE研究[6]、EXCELLENT研究[7]和IVUS-XPL研究[8]也一致证实了与双抗治疗12个月相比，阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗时间从12个月缩短为6个月或3个月后给予阿司匹林单药长期治疗既不增加缺血事件风险，也不增加/降低出血事件风险。
3 高危PCI患者，缩短双抗后替格瑞洛或许是一种选择
近期发布的TWILIGHT研究[9]纳入高危PCI术后患者，比较了阿司匹林+替格瑞洛双抗治疗3个月后，继续双抗治疗12个月和替格瑞洛单药治疗的疗效和安全性。研究纳入了置入至少1个药物洗脱支架，同时具备至少一项高缺血或高出血风险的临床特征（年龄≥65岁、女性、肌钙蛋白阳性的ACS、明确的血管性疾病、接受药物或胰岛素治疗的糖尿病和慢性肾脏病）和一项血管造影特征（多支冠状动脉疾病、支架总长度> 30 mm、血栓性靶病变、需要2个支架的分叉病变和阻塞性左主干或左前降支近端病变等）的高危PCI患者。
图2 TWILIGHT研究纳入患者须同时具备至少一项高缺血或高出血风险的临床特征和一项血管造影特征
研究结果显示，对于伴高缺血和高出血风险的PCI患者，与DAPT相比，替格瑞洛单药治疗显著降低主要终点事件（BARC 2、3或5型出血）风险44%；在缺血事件方面，替格瑞洛单药组全因死亡、非致死性心梗或卒中事件的发生率与DAPT组相比无统计学差异（3.9% vs. 3.9%，P非劣效性＜0.001）。
ACC.20年会上发布的两项TWILIGHT研究亚组分析结果并不意外，与总体结果是一致的。应该说TWILIGHT研究弥补了替格瑞洛在高出血风险的PCI人群中缩短双抗时长的证据，结果与阿司匹林的既往研究一致。研究者同时提到了TWILIGHT研究的一些局限性，比如排除了最严重的心梗类型，即STEMI，也排除了既往卒中、出血极高危人群等；同时在随机分组时，仅纳入能耐受双抗治疗且期间未发生出血或缺血事件的患者，因此约21%入组患者被剔除，这将影响研究结果的适用人群。
此外，双抗组中28%的患者为CCS患者，但仍然采用了15个月双抗治疗，大大长于当前指南对高出血风险CCS患者双抗缩短至3个月的推荐，因此单抗组出血事件低于双抗并不意外，如果换为阿司匹林单药或可得到同样结果。至于单药组疗效不劣于双抗组也在预料之中，因为近年来多项探索PCI术后缩短双抗疗程改为阿司匹林单药的临床研究，也都取得了相似结果[4-8]。
另一方面，在TWILIGHT研究中，由于3个月随机后方案中未设置阿司匹林单臂组，TWILIGHT研究不能回答PCI患者双抗转单抗时，选用阿司匹林、替格瑞洛孰优孰劣的问题。我们期待未来有高质量的头对头研究来回答这个问题，当下阿司匹林循证证据最多，指南一致推荐，应该是长期单抗治疗的基本用药。
结 语
PCI术后双抗治疗的地位毋庸置疑，但目前对于最佳持续治疗时间还存在一些争议，但大多数研究的结果建议双抗用药时间为1年。既往多项研究证实了PCI术后缩短双抗疗程改为阿司匹林单药治疗抗栓方案的可行性。
近期发布的TWILIGHT研究对于同时伴有高缺血和高出血风险的高危PCI患者的抗板策略做出了有价值的探索，也弥补了替格瑞洛在这方面的证据。至今的研究表明，阿司匹林为单抗治疗的主要用药，即阿司匹林为冠心病抗栓治疗的基础用药。
另外，目前有限的研究提示，高血栓风险的病人单抗时替格瑞洛有可能为更好选择。需要强调的是，TWILIGHT研究中无阿司匹林单药对照，故该研究还不能完全回答单抗方案谁更优的问题，也就是说我们虽然可以根据目前的结果指导用药，但仍需要更多的探索才能更合理的选择用药。
董吁钢 教授
中山大学附属第一医院心血管医学部主任，博士研究生导师，主任医师。卫健委辅助循环重点实验室主任、中华医学会心脏起搏和电生理学会委员兼抗心律失常药物学组副组长、中华医学会心血管病分会代谢性心血管疾病学组副组长、中国生物医学工程学会体外反博分会候任主任委员、中国医师协会心内科医师分会常务委员。广东省医师协会心内科医师分会主任委员、广东省医学会心血管病分会副主任委员兼高血压学组组长、广东省医学会起搏和电生理分会常委兼抗心率失常药物和心电图学组组长。《中华心力衰竭和心肌病杂志》副总编、《中华心血管病杂志》编委，《中华心律失常杂志》编委,《中山大学学报医学版》编委，《中国介入性心脏病杂志》编委，《临床心血管病杂志》编委，《岭南心血管病杂志》编委。
参考文献：
[1] Stone GW, Maehara A, Lansky AJ, et al. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med. 2011; 364(3): 226-235.
[2] Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001; 345(7): 494-502.
[3] Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001; 358(9281): 527-533.
[4] Han Y, Xu B, Xu K, et al. Six Versus 12 Months of Dual Antiplatelet Therapy After Implantation of Biodegradable Polymer Sirolimus-Eluting Stent: Randomized Substudy of the I-LOVE-IT 2 Trial. Circ Cardiovasc Interv. 2016 Feb;9(2): e003145.
[5] Schulz-Schüpke S, Byrne RA, Ten Berg JM,et al. ISAR-SAFE: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of 6 vs. 12 months of clopidogrel therapy after drug-eluting stenting. Eur Heart J. 2015 May 21; 36(20): 1252-63.
[6] Feres F, Costa RA, Abizaid A, et al. ISAR-SAFE: Three vs twelve months of dual antiplatelet therapy after zotarolimus-eluting stents: the OPTIMIZE randomized trial. JAMA. 2013 Dec 18; 310(23): 2510-22.
[7] Gwon HC, Hahn JY, Park KW, et al. Six-month versus 12-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents: the Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting (EXCELLENT) randomized, multicenter study. Circulation. 2012 Jan 24; 125(3): 505-13.
[8] Hong SJ, Shin DH, Kim JS,et al. 6-Month Versus 12-Month Dual-Antiplatelet Therapy Following Long Everolimus-Eluting Stent Implantation: The IVUS-XPL Randomized Clinical Trial. JACC Cardiovasc Interv. 2016 Jul 25; 9(14): 1438-46.
[9] Mehran R, Baber U, Sharma SK, et al. Ticagrelor with or without Aspirin in High-Risk Patients after PCI. N Engl J Med. 2019; 381(21): 2032-2042.