维生素D应用之百年回眸
夏维波教授
北京协和医院夏维波教授认为，维生素D和多种疾病包括骨软化症、佝偻病有密切的联系。近100年间，人们逐渐发现，维生素D的作用并非仅局限于骨骼，还与肌肉、免疫、血液、内分泌系统密切相关。1942年，我国学者提出肾性骨营养不良的概念，并在钙与维生素D相关研究领域做出了重要学术贡献。在众多学者的努力下，活性维生素D的研发和应用改变了很多疾病的预后和发展过程，这些疾病包括佝偻病、骨质疏松症、肌少症，还包括跌倒、慢性肾脏病-矿物质和骨代谢紊乱（CKD-MBD）、风湿免疫性疾病等。因此，维生素D相关的最新基础和临床研究成果值得关注和深入研讨。
维生素D与肌肉功能的关系及其应用
谢忠建教授
中南大学湘雅二医院谢忠建教授指出，维生素D是骨质疏松症的基础治疗药物，不仅对骨骼，对肌肉系统也发挥着重要作用。老年患者是肌力下降的主要人群，因此导致的跌倒风险增加常导致严重后果。证据显示，在改善老年患者肌力方面，补充维生素D对严重缺乏者效果较明显，但对缺乏不严重的患者效果不明显。这种情况下，在维持维生素D营养状况充足的前提下，补充活性维生素D将使患者进一步获益，即增强肌力。另外，钙离子是实现肌肉正常收缩的必要条件，基础研究提示，1,25(OH)2D3可通过磷脂酶C-γ1（PLC-γ1）通路提高肌管内钙离子浓度，从而增强肌力。有充分证据表明，与安慰剂相比，服用阿法骨化醇1 μg/d 3-9月后能明显增强患者肌力、降低跌倒和骨折风险。另一项研究则显示，服用阿法骨化醇1 μg/d与双膦酸盐合用时疗效更佳，且副作用更小。
图1 服用阿法骨化醇1 μg/d 3-9个月后跌倒次数减低
参考文献：Dukas L, et al, Osteoporos Int 2005, 16:198-203
图2 阿法骨化醇1 μg/d 增强阿仑膦酸钠的疗效，新发骨折进一步减少
参考文献：Ringe JD et al, Rheumatol Int 2007, 27:425-434
维生素D及其类似物临床应用共识解读
李梅教授
北京协和医院李梅教授在解读2018版《维生素D及其类似物临床应用共识》中指出，维生素D及其类似物是防治骨质疏松的基本药物。此外，活性维生素D及其类似物对于佝偻病/骨软化症、甲状旁腺功能减退症、CKD-MBD和银屑病等皮肤疾病等均有重要的治疗作用。其中，维生素D依赖性佝偻病/骨软化症I型（PDDR-I）的阿法骨化醇推荐剂量为0.5μg ~1.5 μg/d，PDDR Ⅱ型需要更大剂量；骨质疏松症的阿法骨化醇推荐剂量为0.25μg ~1.0 μg/d；甲状旁腺功能减退症的阿法骨化醇推荐剂量为0.5μg ~4.0 μg/d；CKD-MBD和皮肤疾病等患者使用阿法骨化醇的剂量需要根据患者情况而定。在使用维生素D及其类似物时，应注意定期监测血、尿钙水平，保证治疗的安全性。值得一提的是，活性维生素D因半衰期短，对血、尿钙浓度的影响更容易调整。
活性维生素D在系统免疫病综合诊治中的地位
何岚教授
西安交通大学第一附属医院何岚教授指出，关注系统性免疫疾病的共患病是改善该类疾病长期预后的关键，而控制炎症正是改善系统性免疫疾病共患病的基础治疗措施之一，因此糖皮质激素的使用不可避免，这导致糖皮质激素性骨质疏松症（GIOP）高发。证据表明，免疫疾病患者普遍存在维生素D缺乏。维生素D缺乏可能是系统性红斑狼疮（SLE）发病的一个重要环境因素，可能参与了SLE多种免疫异常的发生。因此，维生素D及活性维生素D的补充是免疫疾病综合治疗策略的重要组成部分。临床中，推荐SLE患者常规监测维生素D水平，适当补充维生素D和活性维生素D。一项日本研究评价了接受糖皮质激素治疗（20 mg/d）的弥漫性结缔组织病患者骨代谢的早期改变，并探索了早期干预的获益。结果显示，用糖皮质激素1周内患者表现出快速、明显的骨吸收，阿法骨化醇1 μg/d联合阿伦膦酸钠35 mg/w治疗则有效阻断了影响骨代谢的病理过程，增加了患者骨密度，减少骨折发生率。
图3 糖皮质激素治疗24周后，阿法骨化醇1 μg/d联合阿伦膦酸钠35 mg/w显著改善多项骨代谢标志物水平
参考文献：J Bone Miner Metab (2016) 34:646–654.
图4 糖皮质激素治疗6个月时，阿法骨化醇1 μg/d联合阿伦膦酸钠35 mg/w显著改善患者骨密度
参考文献：J Bone Miner Metab (2016) 34:646–654.
风湿免疫病相关性骨质疏松诊疗特点
王吉波教授
青岛大学附属医院王吉波教授指出，2000年时，国外学者提出了免疫异常可导致骨代谢异常的观点。例如，类风湿关节炎的患者骨质疏松的比例是正常人群的2倍，骨折风险增加1.5-2.4倍。激素能有效抗炎，同时也带来GIOP的发生，这一共患病在SLE患者中尤为常见。对风湿免疫疾病患者，在控制治疗原发疾病的同时，应做好骨质疏松防治，减少骨折发生，提高生活质量。其中，钙剂和维生素D类药物是这一类患者的基础治疗药物。
骨质疏松性骨折围手术期干预指南解读
徐又佳教授
苏州大学附属第二医院徐又佳教授在指南解读中指出，骨质疏松性骨折不同于普通创伤性骨折，而是与骨密度减少、骨微细结构破坏、骨质量下降相关，常见于老年患者。体重异常、长期服用特殊药物或维生素D缺乏等是骨质疏松性骨折的主要危险因素，其他危险因素还包括频繁跌倒、患有多种慢性疾病等。在骨质疏松性骨折患者的围手术期，钙剂和维生素D是基础治疗药物。充分证据显示，活性维生素D（如阿法骨化醇0.5-1 μg/d）可帮助患者钙吸收，增加骨量；同时，通过基因途径和非基因途径的“肌肉-神经调节”机制，预防跌倒的发生。
社区骨质疏松的管理经验分享
程群教授
复旦大学附属华东医院程群教授对社区骨质疏松的管理分享了经验。她指出，国家卫生健康委发布的中国骨质疏松症流行病学调查结果显示，我国60岁以上人群骨质疏松症患病率高达32%，且知晓率极低。基层医疗卫生机构不仅是骨质疏松症预防宣教、危险因素评估、高危人群筛查的第一道关口，也是与二、三级医院开展全专结合、双向转诊、家庭医生制服务等重要的实施点。跌倒是骨质疏松性骨折的独立危险因素，根据《原发性骨质疏松症诊疗社区指导原则》，跌倒风险筛查和平衡功能及肌力评估是社区的重要工作内容之一。除调整生活方式外，补充钙剂和维生素D是骨质疏松防治的基础治疗策略。证据显示，活性维生素D（如口服阿法骨化醇0.5~1.0 μg/d）对增加骨密度有益，且能增加老年人肌肉力量和平衡能力，减少跌倒的发生率，进而降低骨折风险。
活性维生素D在CKD患者中的应用
刘文虎教授
北京友谊医院刘文虎教授指出，1,25（OH）2D水平与肾小球滤过率（eGFR）呈正相关，CKD患者肾功能不全可导致1,25（OH）2D缺乏，中国CKD患者具有较高的维生素D缺乏或不足发生率。CKD-MBD是CKD患者的常见合并疾病，对患者预后带来不利影响，如增加骨折、心血管事件发生风险等。活性维生素D的补充可为CKD患者带来多重获益。证据显示，阿法骨化醇与骨化三醇、帕里骨化醇疗效相当，用于CKD患者具有以下几点获益：提高透析前CKD患者的骨密度；降低eGFR＜65 ml/min患者的跌倒风险，增强其肌力和平衡能力；改善CKD 4-5期患者的蛋白尿状况；改善CKD 3期患者左心室肥厚和心脏舒张功能；阻止透析患者的血管钙化和肺部感染风险，降低这部分患者的心血管疾病死亡率和全因死亡率。
从最新指南看CKD-MBD患者管理
李伟教授
山东中医药大学附属医院李伟教授结合指南分享了自己关于CKD患者管理的宝贵经验。她指出，合理管控是 CKD-MBD管理的终点，CKD-MBD患者的生化指标管理应力求综合达标。其中，维生素D缺乏或不足是该类患者的重要生化评估指标之一。证据显示，普通维生素D不能降低CKD、终末期肾病（ESRD）患者的甲状旁腺素（PTH）水平，但活性维生素D及其类似物（阿法骨化醇等）对于CKD4-5期严重或不断加重的甲状旁腺增生患者、CKD5D期需要降PTH治疗的患者可显著改善继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT），降低全因死亡率。一项纳入14项研究、194932例透析患者的研究显示，接受任何活性维生素D及其类似物治疗均可显著降低患者的全因死亡率的风险；另外几项研究则证实，阿法骨化醇与骨化三醇降低PTH、控制iPTH的疗效相当。
图5 对透析SHPT患者，阿法骨化醇（6.9 µg/w）与骨化三醇（4.9 µg/w）降低PTH疗效相当
参考文献：Kiattisunthorn K, et al. Nephrology 2011;16:277–284.
因此，对CKD患者，合理使用活性维生素D及其类似物十分必要。倡导肾内科加强开展CKD患者的骨健康管理、以及对跌倒和骨折风险的管理。
小结
人类对维生素D的认识经历了漫长历史，如今活性维生素D及其类似物的应用已涉及骨松、骨科、风湿免疫、内分泌、肾内等多个科室的多种疾病领域，启发人类不断思考其新的价值。阿法骨化醇作为一种重要的活性维生素D类似物，越来越多的证据肯定了其在抗骨质疏松、预防跌倒、减少骨折风险，以及风湿免疫疾病、CKD领域的作用和价值。未来，期待活性维生素D及其类似物在相关疾病治疗中更好地发挥其临床应用价值。
（以上内容源自第十届活性维生素D高峰论坛）
文章来源: https://twgreatdaily.com/zh-hans/EdkJ0GwBJleJMoPMgAD6.html