古洁若 教授
中山大学附属第三医院
风湿免疫科主任
主任医师、教授、博士生导师
广东省免疫疾病临床医学研究中心主任
国务院特殊贡献津贴专家
国家自然科学基金杰出青年基金获得者
国家重点研发:精准医疗项目首席科学家
中国医师协会风湿免疫病医师分会副会长
中国医师协会免疫吸附学术委员会副主任委员
海峡两岸医药卫生交流协会
风湿免疫病学专业委员会副主任委员等
主讲人：张艳丽 博士 中山大学附属第三医院
SLE是一种多因素引起的自身免疫疾病，其特征是有多个器官系统的炎症、疾病复发缓解交替、自身抗体的病理性生成（例如抗dsDNA抗体）、B细胞和T细胞的异常活化[1-3]。血小板减少是SLE常见临床表现之一，其发病机制多样，包括抗血小板抗体、JAK2、抗血小板生成素抗体等多种因素参与其中。在SLE患者中，血小板减少症的治疗形势仍不乐观，发病率和死亡率也在不断升高[4,5]。虽然大多数患者用糖皮质激素、环孢素(CsA)、长春新碱等传统药物治疗有效，但仍有部分患者常规治疗的临床效果欠佳。
B淋巴细胞过度活化是SLE发病的核心环节[6]，而贝利尤单抗靶向作用SLE致病关键——B细胞通路，从而抑制B细胞过度增殖分化[7]。在此基础上，来自中山大学附属第三医院的古洁若教授和张艳丽博士分享了2例贝利尤单抗治疗SLE的临床三期病例，患者均为年轻女性，病情反复，控制不佳。其中1例为DeMarchi G等的意大利研究，该病例中患者同时伴有血小板减少症。
Case 1
患者基本情况
患者为27岁年轻女性，以“反复皮疹四年余，双脚麻木半年余”为主诉来诊。
患者于4年余前无明显诱因出现颜面及双手指末端红斑，未突出皮面、无瘙痒，伴光过敏、脱发、全身关节痛，偶有发热，最高达38.5℃，无畏寒、寒战，无咳嗽、咳痰，全身关节酸痛，无肿胀，无口腔溃疡，当地查ANA阳性（1:320颗粒型），抗RNP(+)，抗SM(+)，蛋白尿(++)，诊断为“系统性红斑狼疮”，予“强的松、羟氯喹”治疗，症状好转。后未规律治疗，皮疹反复出现。
半年前患者自觉双足背麻木，无关节肿痛，为进一步诊治而来我院就诊。起病以来，精神、食欲稍差，常有疲乏感，睡眠可，体重无明显下降。既往史、个人史、家族史无特殊。
查体：颜面见蝶形红斑，重度狼疮发，双手掌及甲周见点状出血点。全身各关节无肿胀、压痛。口腔未见溃疡、龋齿。双下肢轻度凹陷性水肿。
化验结果：2013-11：我院查血常规WBC:1.55×109/L，Hb89g/l。ALT、Cr正常。补体C3：0.44g/L，补体C4：0.11g/L，尿蛋白（-）。ANA1：320颗粒型，抗dsDNA（+）。
专科检查：SELENA-SLEDAI17分；哥伦比亚-自杀严重程度评定量表（C-SSRS）：希望睡着不再醒来。
患者经临床综合考虑，患者符合1997(ACR)SLE分类标准，符合贝利尤单抗东北亚研究[8]的主要入排标准，于2014年1月考虑进入贝利尤单抗临床三期试验。
贝利尤单抗治疗后
患者自2014-01-08起到治疗后4个月期间，SELENA-SLEDAI评分从12分下降至4分，其间在治疗后3个月时病情有所波动（SELENA-SLEDAI8分）；患者2019-10-09（治疗后5年）的化验结果提示：所有指标（抗dsDNA、补体C3、补体C4等）均未见明显异常。患者在治疗期间未见明显不良反应（图1）。
图1 贝利尤单抗治疗期间的SELENA-SLEDAI评分变化
Case 2：真实世界研究[9]
患者基本情况
患者为27岁年轻女性，来院时确诊为SLE，具有皮肤、关节异常及血液学表现，抗dsDNA和抗磷脂阳性，补体水平低。
2013年2月：在抗疟疾和低剂量阿司匹林治疗下，血小板计数降至17,000/μL。泼尼松1mg/kg/d和静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG）仅能短暂改善症状。由于全身性动脉高压和无法缓解的头痛，不能耐受环孢素和他克莫司。
2013年9月，患者接受500mg泼尼松静脉治疗3天，随后每两周使用1g利妥昔单抗，同时使用硫唑嘌呤（1mg/kg/d）、羟氯喹及泼尼松（0.5mg/kg/d）联合治疗，并逐渐减量。
在治疗5个多月时，CD19+B细胞所剩无几，血小板又降至40,000/μl，患者出现皮疹症状的复发。给予大剂量IVIG后伴有短暂的血小板增加，此后患者又出现了中性粒细胞减少和胸膜心包炎。
SLEDAI-2k：15分。
贝利尤单抗治疗后
2014年4月，血小板计数为25,000/μl，患者接受甲基泼尼松龙1000mg/d，持续3天，然后接受泼尼松0.5mg/kg/d和第二次使用IVIG。
在第二次使用IVIG后不久开始使用贝利尤单抗10mg/kg，泼尼松逐渐减量。血小板计数迅速增加，皮肤和血清学指标得到改善。
第三次也是最后一次的IVIG治疗后，患者继续使用贝利尤单抗10mg/kg，羟氯喹和小剂量泼尼松。
在接下来的36个月中，患者未见血小板减少症复发和狼疮发作。在最后一次随访中，患者血小板为178,000/μl，SLEDAI-2k为4分（表1）。
患者在治疗期间未见明显不良反应。
病例讨论
在SLE的发病机制中，过度活动的异常B细胞几乎贯穿了疾病发生发展的所有过程，包括：释放细胞因子、呈递抗原、产生自身抗体、通过各种细胞因子和抗原呈递过程调节T细胞的活化和极化，B淋巴细胞通路被认为是SLE的核心靶点和治疗基石[10]。贝利尤单抗作为60年来唯一治疗SLE的靶向生物制剂，可以靶向作用SLE致病关键-B细胞通路，抑制B细胞过度增殖分化，并通过阻断可溶性BLyS与B细胞上受体的结合，从而抑制自身反应性B细胞的存活，让自身反应性B细胞发生凋亡[6,7]。
贝利尤单抗显著改善补体及抗dsDNA水平
图2 使用贝利尤单抗后，
早在4-8周就可见生物标记物的显著变化
BLISS-52/76汇总分析结果显示：接受贝利尤单抗治疗10mg/kg的患者自第4周起补体水平显著改善，自第8周期抗dsDNA水平显著降低，并持续至研究结束[11]。
贝利尤单抗降低严重SFI复发的风险50%
图3 贝利尤单抗显著控制疾病活动，
降低严重SFI复发的风险50%
东北亚研究显示，贝利尤单抗治疗后52周复合应答率53.8%，减少50%严重复发风险（HR=0.50，95%CI: 0.34-0.73，P=0.0004）[8]。
贝利尤单抗改善异常血液学参数
图4 OBSErve美国研究：
异常血液学参数改善
OBSErve美国研究[12]显示：基线时低白细胞计数和低血小板计数的ITT患者，经贝利尤单抗治疗后，白细胞计数和血小板计数均有所升高。
贝利尤单抗显著改善疲劳
图5 使用贝利尤单抗后：
FACIT-疲劳评分变化
一项临床三期研究显示：整体汇总人群结果与抗dsDNA阳性及低补体人群一致，贝利尤单抗组中位疲劳评分改变显著高于对照组(4.70vs2.46；p=0.0006)[13]。
贝利尤单抗显著降低SELENA-SLEDAI评分
图6 贝利尤单抗治疗6 个月，
SELENA-SLEDAI平均评分均下降
真实世界研究OBSErve[12,14-17]对美国、德国、阿根廷、加拿大、瑞士患者应用贝利尤单抗治疗分析显示：使用贝利尤单抗（10mg/kg）+SoC治疗6个月后，患者SELENA-SLEDAI平均评分均下降，疾病活动有所改善。
贝利尤单抗长期保护器官
图7 贝利尤单抗治疗6个月，
器官损伤指数SDI无进展
一项6年随访研究[18]显示：在接受常规治疗方案上联用贝利尤单抗6年，超过85%的患者器官损伤指数SDI无进展。
本文分享的病例在进行贝利尤单抗治疗期间，皮疹、脱发等症状明显改善，SLE疾病活动指数（SELENA-SLEDAI评分）快速降低，抗双链DNA抗体和补体C3、C4水平持续降低至正常水平，这与De Marchi G等[9]的的研究结局一致，且在真实世界病例中，患者的血小板计数有所升高。此外，贝利尤单抗可显著改善器官系统疾病活动，如血小板减少、脱发、疲劳、焦虑抑郁等，且疗效持续稳定，两例患者经贝利尤单抗治疗后，均未见明显病情反复和不良反应。
参考文献
[1].American College of Rheumatology Ad Hoc Committee style="text-align:left;margin-bottom: 0in;">[2].Zharkova O, et al. Pathwaysleading to an immunological disease: systemic lupus erythematosus.Rheum. 2017;56:i55-i66.
[3].Mok C, et al. Pathogenesisof systemic lupus erythematosus.J Clin Path. 2003;56:481-490.
[4]ZiakasPD. Lupus thrombocytopenia: clinical implications and prognosticsignificance. Ann Rheum Dis. 2005;64:1366-9.
[5]MokCC. A prospective study of survival and prognostic indicators ofsystemic lupus erythematosus in a southern Chinese population.Rheumatology. 2000;39:399-406.
[6]Cancro MP, et al. Therole of B lymphocyte stimulator (BLyS) in systemic lupuserythematosus.J Clin Invest. 2009;119(5):1066-1073.
[7]BakerKP,etal. Generationand characterization of LymphoStat-B, a human monoclonalantibodythat antagonizes the bioactivities of B lymphocyte stimulator.Arthritis Rheum. 2003;48(11):3253-3265.
[8]ZhangF, et al. Apivotal phase III, randomised, placebo-controlled study of belimumabin patients with systemic lupus erythematosus located in China, Japanand South Korea.Ann Rheum Dis 2018;77:355-63.
[9]DeMarchi G,et al. Efficacyof belimumab for the long-term maintenance therapy ofthrombocytopenia in systemic lupus erythematosus.Clin Exp Rheumatol. 2017Nov-Dec;35(6):1056.
[10]Chugh PK. Belimumab: targeted therapy for lupus. Int J Rheum Dis.2013Feb;16(1):4-13.
[11]Stohl W, Hiepe F, Latinis KM, et al. Belimumabreduces autoantibodies, normalizes low complement levels, and reducesselect B cell populations in patients with systemic lupuserythematosus.Arthritis Rheum 2012;64(7):2328-2337.
[12]CollinsCE, et al. Responseto belimumab among patients with systemic lupus erythematosusin clinical practice settings: 24-month results from the OBSErvestudy in the USA.Lupus Sci Med. 2016;3(1):e000118.
[13]vanVollen hoven RF,etal. Belimumab in the treatment of systemic lupuserythematosus: high disease activity predictors of response.AnnRheum Dis.2012;71:1343-1349.
[14]Schwarting A, et al. FirstReal-World Insights into Belimumab Use and Outcomes in RoutineClinical Care of Systemic Lupus Erythematosus in Germany: Resultsfrom the OBSErve Germany Study.Rheumatol Ther 2016;3:271-290.
[15]Babini AM, et al. Genome-WideAssociation Study in an Amerindian Ancestry Population Reveals NovelSystemic Lupus Erythematosus Risk Loci and the Role of EuropeanAdmixture.Arthritis Rheumatol 2016 Apr;68(4):932-43.
[16]Touma Z, et al. Belimumabuse, clinical outcomes and glucocorticoid reduction in patients withsystemic lupus erythematosus receiving belimumab in clinical practicesettings: results from the OBSErve Canada Study.Rheumatol Int. 2017;37:865-873.
[17] von Kempis J, et al.Clinicaloutcomes in patients with systemic lupus erythematosus treated withbelimumab in clinical practice settings: a retrospective analysis ofresults from the OBSErve study in Switzerland.Swiss Med Wkly 2019;149:w20022.
[18]Bruce IN，etal. Long-termorgan damage accrual and safety in patients with SLE treated withbelimumab plus standard of care.Lupus. 2016；25(7):699-709.