| 同济大学附属东方医院 郭晔教授
郭晔教授
同济大学附属东方医院肿瘤医学部副主任兼一期临床中心主任
中国临床肿瘤学会副秘书长
CSCO头颈肿瘤专家委员会主委
中国临床肿瘤学会淋巴瘤联盟常委
中国临床肿瘤学会甲状腺癌专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会青委会副主委
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主委
上接本期《复发/转移头颈部鳞癌最新治疗进展盘点（上篇）》
免疫治疗进展：识别潜在获益人群是关键——Keynote 048研究
近年来，免疫检查点抑制剂如抗PD-1单抗在晚期头颈部鳞癌中得到了迅速的发展，2016年美国FDA连续批准了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗挽救治疗复发转移性头颈部鳞癌的适应症。在这两种抗PD-1单抗的前瞻性Ⅲ期随机对照研究中（CheckMate-141和KEYNOTE-040研究），对于以往铂类药物治疗后6个月内进展的患者，与研究者的选择方案相比，显著延长了总生存，并且改善了生活质量。目前已经有免疫治疗药物在国内得到批准，用于二线治疗复发/转移头颈部鳞癌。这意味着，患者拥有了更多的治疗选择。
KEYNOTE-048是一项随机、III期研究。研究纳入既往未接受过既往化疗或生物治疗复发/转移头颈部鳞癌患者，被随机分为帕博利珠单抗单药组、帕博利珠单抗联合化疗（顺铂或卡铂+5-FU）以及指南推荐的标准治疗方案即EXTREME方案。结果显示，与EXTREME标准治疗组相比，帕博利珠单抗联合化疗治疗的患者具有显著更优的OS和PFS。在PD-L1： CPS≥20的患者中，帕博利珠单抗组的OS显著长于EXTREME方案组。在PD-L1表达较低（CPS≥1）的患者中，这一优势减弱（图5）。
图5 与EXTREME标准治疗组相比，帕博利珠单抗组CPS≥20的患者人群OS显著更优，但在CPS≥1的患者人群中这一优势减弱。
尽管帕博利珠单抗单药被美国药物监督管理局（FDA）批准的适应证人群为CPS≥1的患者，但事实上，其整体数据上的优势可能主要源自于帕博利珠单抗在CPS≥20的患者中的治疗效果。FDA批准后更新的说明书上披露了CPS 1~19这部分患者的生存数据，其与EXTREME方案治疗所获得的OS基本相似，并未有额外获益。这提示我们，筛选潜在获益人群进行免疫治疗非常关键，CPS≥20的患者可能更能从一线免疫治疗单药中获益。
近日在2019年ESMO-亚洲年会上公布的KEYNOTE-048研究亚裔人群亚组分析结果进一步强调了筛选合适人群进行免疫治疗的重要性。该亚组分析结果显示，在CPS≥20的患者中，帕博利珠单抗单药较标准治疗显著延长OS（HR=0.39），提示PD-L1高表达是HNSCC亚洲的获益人群。在CPS≥1患者中，帕博利珠单抗单药使用较标准治疗组的OS虽有优势（HR=0.80），但无统计学差异。帕博利珠单抗联合化疗较标准治疗组在OS上未展现出统计学差异（表3）。总之，基于最新的数据和目前中国的情况，免疫检查点抑制剂在一线治疗头颈部鳞癌中的全面应用还为时过早。
表3 KEYNOTE-048研究亚裔人群亚组的OS分析结果。
此外，免疫治疗的超进展（HPD）现象也是一个不容忽视的问题，国外学者的研究发现，头颈鳞癌PD-1/PD-L1治疗后HPD的发生率为29%，而其中局部或区域复发的患者治疗后HPD发生率达到39%。HPD的发生与mPFS缩短不论是在RECIST还是irRECIST标准评价下均显著相关，而mOS没有统计学差异，但绝对值降低了2个月。而在近期发表的非小细胞肺癌（NSCLC）相关研究中，HPD的发生不论是与mPFS还是mOS的缩短都有显著相关性。
然而，HPD尚没有统一的定义。目前较为公认的是，在免疫治疗后肿瘤进展满足以下三个条件方可判定为HPD：治疗失败时间（TTF）＜2个月；肿瘤负荷相比于基线期增长＞50%；免疫治疗后肿瘤生长速率（TGR）增加＞2倍。而纳入多瘤种的初步研究中发现，MDM2/MDM4、EGFR和11q13位点上的基因如CCND1、FGF3、FGF4和FGF19等扩增与HPD可能存在相关性。所以应尽量做好患者管理，包括：提前与患者交代免疫治疗可能出现的超进展情况；根据包括基因在内的多种潜在预测指标评估HPD的风险并进行动态监测进展；若出现HPD症状，建议尽早考虑停止免疫治疗转为挽救性治疗。期待在免疫治疗领域，未来有更多的发现与应对策略。
总结
CHANGE-2研究的开展进一步验证了西妥昔单抗在中国患者中的安全性，为将来西妥昔单抗获批头颈部肿瘤适应症从而造福更多患者提供了重要依据，同时也使我国头颈部肿瘤的临床研究迈上了一个新台阶。TPExtreme研究则进一步验证了西妥昔单抗联合化疗在复发/转移头颈部鳞癌患者中的一线基石地位。从KEYNOTE-048研究中可以看出，一线使用西妥昔单抗联合化疗方案后，不论是EXTREME方案还是TPEx方案，进展后若选择PD-1单药治疗，建议进行PD-L1表达的检测，以识别出潜在获益人群。未来，在头颈部肿瘤领域还会有更多免疫和靶向治疗药物涌现，西妥昔单抗联合免疫治疗的组合是值得进一步探索的方向。