乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，在世界範圍內其發病率排名第一，病死率居第二，嚴重危害女性的生命健康。乳腺癌最常規的治療方法包括手術、放射治療、化療、內分泌治療等。其中放射治療在乳腺癌的治療中占有很重要的地位，約70%的乳腺癌患者在治療的全過程中需要接受放射治療。醫學界也在不斷探索讓放療效果更好的方法。
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- 研究表明褪黑素受體表達的乳腺癌可能有更好的預後；
- 褪黑素可抑制乳腺癌細胞增殖，介導乳腺癌細胞凋亡；
- 褪黑素聯合放療可能提高乳腺癌細胞放射敏感性，對正常組織和危及器官有放射防護作用；
- 褪黑素與放療結合有待進一步研究。
放射治療是很重要的乳腺癌治療手段。從1994年到2012年，乳腺癌5年相對生存率提高了9.3%，反映了過去20年來乳腺癌治療的進步。然而，放射治療最主要的挑戰是在獲得局部控制並且提高總生存期（OS）的同時，減少對健康組織和危及器官（OAR）的劑量。在這個方面，有一些研究發現，褪黑素也許能提高乳腺癌細胞的放射敏感度，同時保護正常組織，減少傷害。
褪黑素是一種內源性激素，即N-乙醯基-5-甲氧基色胺，主要在松果體內合成，在人體重要的生理和病理過程中發揮作用，還能調節腫瘤細胞的生長。褪黑素有很多種生物活性，最常見的是其作為晝夜節律（circadian rhythms）調節劑的時相性功能（chronobiotic action）。褪黑素還具有選擇性中和雌激素對乳房的作用以及阻止雄激素局部生物合成雌激素的能力。早在1978年，Cohen等人就在實驗室發現褪黑素水平的降低與雌激素水平提高密切相關，我們知道，雌激素水平升高促進了乳腺癌的發展。所以，這種激素在大約80%的乳腺癌中具有潛在的治療獲益，比如雌激素受體（ER）陽性腫瘤。
褪黑素與乳腺癌發生髮展
1、乳腺癌中的褪黑素受體
褪黑素的諸多抗癌作用主要通過兩種膜相關G蛋白偶聯受體MT1和MT2來實現。研究表明乳腺癌組織中褪黑素受體陽性表達率明顯高於癌旁乳腺組織，且與雌激素受體的表達呈負相關。有實驗證實褪黑素對ER陽性的人乳腺癌細胞系MCF-7細胞有抗腫瘤作用，機制是褪黑素激活MT1受體來實現和多種G蛋白的偶聯。
MT1已被證明在從Luminal A型到TNBC的腫瘤組織中均有表達，而且MT1的表達相比於MT1陰性有更好的預後。一項167例三陰性乳腺癌（TNBC）的研究結果顯示：MT1陰性的患者發病率明顯高於陽性患者（48% vs 11%）；在TNBC患者中，MT1陽性的病例在診斷時往往分期較早、腫瘤體積較小，而MT1陰性則與高風險的疾病進展、較短的無進展生存期和疾病死亡呈顯著相關性。
2、褪黑素抑制雌激素合成
雌激素通過引起氧化損傷、上調端粒酶活性等促進乳腺癌的進展，此外雌激素受體的磷酸化可以通過多種基因導致癌症的發生。有研究表明，松果體切除或者褪黑素水平較低的動物更容易發生乳腺癌，而褪黑素治療的動物血清雌二醇水平和雌激素受體表達均降低。
褪黑素的抑癌作用似乎主要與褪黑素影響雌激素信號通路有關，這也可能為乳腺癌治療提供了新的靶點。褪黑素的另一作用是抑制雄激素轉化為雌激素過程中最主要的酶之一——芳香化酶的表達和活性，從而抑制雌激素的合成。
3、褪黑素抑制乳腺癌細胞增殖
臨床資料以及動物研究表明：褪黑素減少了實驗誘導的癌症發病率，且通過多種機制對乳腺癌細胞發揮抗細胞增殖作用和細胞的凋亡作用，顯著抑制人乳腺癌細胞的生長。更深入的實驗室研究發現，褪黑素的抗增殖作用與MT1受體的激活密切相關。
4、褪黑素介導乳腺癌細胞凋亡
褪黑素介導的乳腺癌細胞凋亡可分為細胞抑制和細胞毒作用。生理和藥理濃度褪黑素均可抑制乳腺癌的增殖，使用藥理濃度的褪黑素對乳腺癌細胞有細胞毒作用。Proietti等發現在適宜濃度下，褪黑素可以觸發早期和晚期兩種不同的細胞凋亡過程。
褪黑素與乳腺癌放射治療
褪黑素可能與放射防護和放射致敏特性有關聯。作為一種沒有毒性的抗氧化劑，褪黑素可以抵抗與放療相關的廣泛性氧化損傷。褪黑素的抗氧化特性在1991年首次被lanas等報道。之後，大量的研究發現褪黑素可以保護正常組織和危及器官免受離子輻射的影響。研究反覆強調了其抗氧化、清除自由基和對抗DNA損傷的概念。可見褪黑素具有減少放療引起的不良反應並提高乳腺癌患者生活質量（QOL）的潛力。
褪黑素一個主要的優勢是通過引起細胞增殖減少，誘導細胞周期停滯，下調參與雙鏈斷裂（DSB）DNA修復的蛋白質，以及提高p53 mRNA的表達來提高人乳腺癌細胞對離子輻射敏感性的能力。放射致敏能力可以減少實現局部腫瘤控制的必要劑量，因此可能提高治療窗（therapeutic window）（作者註：產生治療效應的藥物濃度範圍）。
1、褪黑素對乳腺癌細胞放射敏感性的影響
褪黑素不同劑量聯合放療的反應已經在很多研究中進行了評估，褪黑素的生理濃度通常表現為最佳，藥理濃度也顯示出對改善治療結果有益。研究發現，通過以下路徑可以潛在改善乳腺癌細胞的放射敏感性：雌激素的調節，細胞增殖的抑制或者DNA修復的調節和細胞周期阻滯。
Alonso-González等檢查了參與雌激素生物合成和雙鏈DNA斷裂修復的蛋白質，以測定褪黑素是否可以增強MCF-7細胞的放射敏感性。研究使用了褪黑素的生理濃度（1nM）和藥理濃度（1mM和10μM）在放療一周前預處理MCF-7細胞（基於4、8、12Gy劑量）。單獨使用放療引起細胞增殖明顯地劑量依賴性下降。在加入褪黑素治療後發現細胞增殖進一步下降。在這種情況下，在放療後第3天和第6天進行褪黑素臂測量如下：0Gy為100%，4Gy為74%和53%，8Gy為64%和26%，12Gy為61%和20%。具體而言，與單獨放療相比，最佳濃度1nM的褪黑素可以更有效抑制細胞增殖。放療（8Gy）導致細胞存活分數降低84%，有趣的是，褪黑素+放療可以導致細胞存活分數進一步下降50%。濃度1mM的褪黑素顯示對增強細胞毒性最為有效。這個發現與Hill等人2015年發表的一項研究一致，說明藥理濃度可提供最大的細胞毒性。這些數據表明需要明確褪黑素聯合放療降低細胞增殖的最佳劑量，這是未來研究的重要考慮因素。
與單獨的放療相比，褪黑素聯合放療更有效產生細胞抑制作用，降低了細胞增殖。在這個研究領域中，抑制細胞增殖的可能與MT1受體，ERα轉錄乳腺癌細胞的抑制，p53的誘導，細胞周期阻滯和芳香化酶抑制有關。另外，褪黑素可以抑制MCF-7細胞中雄激素和具有生物活性的雌激素的合成和轉化。褪黑素對MCF-7細胞的抑制增殖作用可能使局部腫瘤進展減少。
褪黑素對MCF-7細胞有促凋亡作用。乳腺癌中的細胞凋亡被證明是由MDM2和p53介導。褪黑素1nM會降低MDM2表達，進而上調p53表達，促進p53介導的凋亡。此外，已發現MCF-7細胞中三氧化二砷（ATO）和褪黑素的組合可促使細胞凋亡、p53表達和細胞毒性協同增效，這可能會為將來提供有趣的研究領域。如果褪黑素被證明僅對腫瘤細胞具有放射增敏特性，則有可能減少總的放射劑量，從而給予一系列與患者相關的益處，包括減少放射引起的不良反應和降低繼發性惡性腫瘤的發生率。
目前，有關褪黑素與放療聯合治療的文獻十分缺乏。大多數已發表的研究都是在細胞系中進行，將這一領域的研究轉化為人體試驗非常重要。就放療而言，在體外研究中缺乏劑量和分割，無法模仿臨床乳腺癌治療的方案。
2、褪黑素對正常乳腺組織和危及器官的放射防護特性
與放療有關的急性和遲發不良反應限制了其治療效果。乳腺癌放療的急性不良反應包括乳房疼痛/水腫，疲勞和放射性皮炎，而遲發不良反應包括疲勞，肺纖維化，放射性肺炎，心臟疾病，皮膚改變和繼發放射誘發的惡性腫瘤。這些不良反應的發生會阻礙治療的成功，因為這些不良反應會對患者的QOL和心理社會健康產生負面影響。
褪黑素與放療聯合治療可減少一些不良反應。在放療之前用褪黑素預處理可減少放療引起的不良反應，Ben-David等強發現乳腺癌患者放射性皮炎的發生率和嚴重程度均降低；在齧齒動物模型中觀察到放射導致的心臟疾病的發生率和嚴重程度降低。在另一個齧齒動物研究中，發現肺損傷有所減輕，同時還發現褪黑素可以保護造血系統。
大量研究報告了褪黑素抗氧化和清除自由基的特性，可以保護正常組織和危及器官避免放射損傷。這兩大特性還能協同發揮作用，最大限度地避免放療導致細胞損傷。
由於該研究領域的大多數已發表文章都是在一系列不同的細胞和動物模型中進行的，因此要完全明白褪黑素與正常細胞放射防護之間的聯繫，從而改善乳腺癌放療的治療窗，是一項挑戰。至關重要的是，需要進一步的研究來試驗褪黑素+放療的聯合治療，因為這種治療可能會對腫瘤細胞和正常細胞都產生放射防護作用，從而減少腫瘤細胞的殺傷並可能引起腫瘤保護。已用其他抗氧化劑（氨磷汀，己酮可可鹼，維生素E和α-生育酚）檢查了該理論，研究發現這些抗氧化劑結果使兩年總生存率下降。儘管在某些情況下這些抗氧化劑降低了不良反應的發生率，但臨床腫瘤學的首要目標是提高整體生存率。也有報道稱，褪黑素可改善多形性膠質母細胞瘤患者的總生存率，提示褪黑素可能不會對總生存率產生負面影響。
褪黑素與放療結合的最佳劑量和濃度目前尚不清楚，褪黑素給藥和放療之間的時間間隔也有待進一步研究。
洋蔥總結
乳腺癌發病率日益增長，綜合治療使患者生存期明顯延長，但同時也帶來了一些問題，不良反應不耐受、耐藥後如何治療等等。提高腫瘤細胞的放射敏感性和正常細胞的放射防護，可以降低放療引起的不良反應發生率和嚴重程度，改善QOL，給患者帶來一系列特異性的獲益。從文獻中我們可以明顯看出，褪黑素對乳腺癌患者的潛在益處正在逐步實現。這項研究的進一步發展可以支持：褪黑素可以作為有用的治療藥物，與現有的治療方法相結合，比如放療。雖然已經進行了研究闡明褪黑素在體外和體內模型中對細胞輻射反應的影響，但褪黑素+放療聯合治療乳腺癌的研究仍然很少。褪黑素+放療在患者中的作用尚未得到充分研究。因此褪黑素在乳腺癌治療中的強大治療潛力值得進一步研究。
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