上一篇我們講到，麻薩諸塞州總醫院和哈佛醫學院的幾位醫生聯合在新英格蘭雜誌發表了一例特殊的病例：64歲老年患者，轉移性黑色素瘤，在接受免疫檢查點抑制劑伊匹單抗（ipilimumab）和納武單抗（nivolumab）聯合治療25天後出現發燒、咳嗽和嚴重的低氧血症，予以激素治療並停止免疫治療，緩解後出院；4周後因連續大容量腹瀉再次入院，治療無緩解；後病情惡化，第24天因為多器官衰竭、呼吸衰竭、急性腎衰竭、敗血性休克而死亡。從發病和治療過程中我們看到，醫生給予了非常積極的治療，但仍然沒能逆轉病情發展，直到死亡。
那麼，死因到底是什麼？是免疫治療引起的嚴重毒性反應嗎？讓我們來看看屍檢結果。
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- 屍檢發現：不存在免疫檢查點抑制劑治療導致的肺炎炎性特徵和腸炎殘留的特徵；卻發現多種真菌感染的特徵；
- 免疫抑制治療使患者處於與多種類型病原體相關的感染的高風險中；裝修房子提高了患者暴露於土壤和環境黴菌孢子的可能性；
- 早期識別和治療這些不良反應對於限制其持續時間和嚴重性非常重要；需要採用多學科方法來應對免疫治療引起的毒性反應。
屍檢所見
Dr. Jonathan England（病理科醫生）:
為尋求以下三個問題的答案進行屍檢：
1、轉移性黑色素瘤狀態如何？
2、是否有免疫相關不良反應的組織學證據？
3、死亡原因是什麼？
在右上肺發現一個明確的結節，直徑1.5cm，與患者轉移性黑色素瘤的相關病變相對應，之前已經進行了活檢。組織學檢查示一大塊區域壞死，沒有存活的腫瘤細胞存在，該發現與所治療的疾病一致。大腦的肉眼檢查示左側中央前回一0.8cm空洞，與先前手術切除及隨後行放射治療的轉移灶相對應。組織學檢查示神經膠質增生，無殘留黑色素瘤。其他器官沒有發現黑色素瘤轉移灶。
因為懷疑是由免疫檢查點抑制劑治療導致的神經病變，對背根神經節和周圍神經進行了組織學檢查。一個有代表性的背根神經節標本顯示CD3+T淋巴細胞浸潤，伴神經節細胞損傷，伴有星形膠質細胞增殖的脫落（圖4A和4B）。相似的，周圍神經顯示散在的CD3+T淋巴細胞（圖4C）伴大有髓纖維斑片狀缺失和軸突變性的證據。這些感覺神經節炎和炎性神經病變的發現與免疫檢查點抑制劑的免疫相關神經毒性反應一致。
（圖4：大腦和肺的屍檢標本）
肺很重（合併肺重量為1450g，男性正常範圍為267至1395g），而且顯示有出血區域和斑片狀硬化。顯微鏡下檢查該區域有代表性的部分顯示，有廣泛血管侵入性真菌性肺炎的證據（圖4D）。格莫瑞六亞甲基四胺銀（Gomori methenamine-silver, GMS）染色突出了稀少的有隔膜的菌絲，伴有規則的銳角分支，發現與麴黴菌（aspergillus）感染相符（圖4E）。確認肺泡內出血伴偶有透明膜，提示瀰漫性肺泡損傷（圖4F）。不存在免疫檢查點抑制劑治療導致的肺炎炎性特徵。小腦的肉眼檢查顯示開心果綠色（與亞甲基藍一致，亞甲基藍是患者死亡前作為重症監護管理的一部分使用）和一塊柔軟的區域，尺寸2.0cm，伴褐色變色（圖4G）。組織學檢查變色區域的切片顯示有廣泛的壞死，伴出血，嗜中性粒細胞炎症和真菌菌絲，這些發現可診斷為散播性麴黴病（圖4H）。食管中發現的額外證據證實為散播性麴黴病。對大腸和小腸的檢查顯示明顯的缺血改變，與終末期休克相符合。沒看見先前診斷的免疫檢查點抑制劑治療導致的腸炎所殘留的可識別的特徵。確定死因為散播性麴黴病，對轉移性黑色素瘤進行了複雜的治療。屍檢從肺部獲得的標本培養後長出了土麴黴。
傳染病管理注意事項
Dr. Michael K. Mansour（內科醫生）:
除了極少數情況外，接受免疫檢查點抑制劑治療的患者本身並不會增加感染的風險。事實上，由免疫檢查點抑制劑治療引起的T細胞反應增強通常會引起旺盛的免疫反應。這些反應模仿了免疫重建綜合徵的生理特徵，有時在慢性感染背景下是有益的，例如C型肝炎病毒感染或者HIV感染。
相反的，用於治療免疫檢查點抑制劑療法引起的毒性反應的干預措施使這些患者處於感染的高風險中。這個患者最開始使用大劑量的糖皮質激素，並給於腫瘤壞死因子α抑制劑。糖皮質激素和腫瘤壞死因子α抑制劑是免疫系統多個分支的有效抑制劑，使患者處於與多種類型病原體相關的感染的高風險中，包括化膿性細菌，肺囊蟲和侵襲性真菌，以及病毒感染。
在每日劑量20mg的情況下，使用超過潑尼松當量的高劑量糖皮質激素治療2周以上，在一定程度上增加了肺囊蟲感染的風險，應給予預防（該患者接受了預防）。腫瘤壞死因子α抑制劑也顯示出因為肉芽腫反應的破壞而增加了分歧桿菌和真菌感染的風險，而肉芽腫反應對於病原體的控制至關重要。
除了所接受的有效的免疫抑制劑外，這位患者最近正在裝修他的房子，這提高了暴露於土壤和環境黴菌孢子的可能性。他血里的半乳甘露聚糖和1，3-β-D-葡聚糖（真菌標記物，是侵襲性真菌感染的間接指標）水平升高，提示臨床上有明顯的真菌負擔。支氣管肺泡灌洗對黃麴黴菌呈陽性，儘管這些特定種類的麴黴菌會產生相當大的分生孢子或孢子，通常從鼻竇或者大氣道的空氣循環中掉出來。最終確認為一種更具侵襲性的物種，即土麴黴。與黃麴黴比較，土麴黴產生更小的分生孢子，並且具有較高的孢子形成和傳播速率。這些特徵，加上土麴黴在先天免疫細胞中持續存在的能力，使得這種黴菌物種難以根除。即使使用一線藥物，比如伏立康唑（voriconazole），土麴黴感染相關的死亡率也約為60%。
在癌症治療中使用免疫檢查點抑制劑的越來越多。隨著我們處理越來越多的檢查點相關毒性反應，我們應該意識到免疫抑制劑使患者處於嚴重感染的高風險中。會診諮詢策略的使用，以及合理的化學預防措施可能會改善臨床結果。
多學科管理
Dr. Kerry L. Reynolds（內科醫生）:
當這位患者意識到自己可能過不了住院這一關的那天，他鼓起勇氣抬頭看著我說：「醫生，我知道這不太好，但是不管你做什麼……請告訴我你可以從中學到東西。」我答應了他。
該患者屬於少數（1.2%）的具有嚴重毒性反應的患者，免疫檢查點抑制劑治療後死亡。然而任何患者接受免疫檢查點抑制劑治療都有可能有自身免疫毒性反應的風險。現在，這種療法已被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於17種晚期癌症，並且正在開發更多的藥物，這類患者的人數正在迅速增加。
因為這些併發症的發作迅速且具有侵襲性，需緊急開始對這類毒性反應的檢查和管理。護理通常需要整個醫療團隊以真正的多學科方式進行協調。早期識別和治療這些不良反應對於限制其持續時間和嚴重性非常重要。如果它們能夠被及時識別並管理，大多數是可逆的。
這個病例給我們的啟發是，應在醫院開發一種嚴重免疫治療併發症的服務，有眾多的臨床專業人士的參與，也突顯了需要採用多學科方法來應對免疫檢查點抑制劑治療引起的毒性反應。這項服務致力於發展專業技術來識別不典型的表現，目標是建立一套最佳實踐，組織方式是為這些獨特的患者提供最有效的診斷和治療的途徑。
最終診斷
- 免疫檢查點抑制劑治療引起的毒性反應相關的土麴黴感染（肺炎，結腸炎和運動軸突神經病變）
- 無活動性疾病證據的轉移性黑色素瘤
洋蔥總結
死亡病例討論是醫院裡最重要的臨床總結會議，我們從患者的最後經歷中深刻反省每一個決策，記錄每一個教訓，將這些經驗作為技術武裝，以期未來能夠拯救更多的生命。
參考文獻
[1]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc1916250