癌症靶向治療大家一定都不陌生了，簡單講，靶向治療藥物是專門針對腫瘤基因設計的，服用後毒副作用較小，一般不會出現脫髮、骨髓抑制等症狀，保障了患者的生活質量，是癌症治療中的新生代明星。
然而，這位「明星」也未能做到十項全能，因為藥物是針對腫瘤基因而專門設計的，所以患者必須進行基因檢測以確定體內是否出現了相應的突變基因。如果沒有突變基因，那麼不僅沒有治療效果，反而因未及時採取有效治療措施而耽誤患者病情，切忌不可如此盲目。
傳統的靶向治療
目前靶向治療藥物主要有兩大類：
- 單抗類：藥物分子較大，作用於細胞外部或細胞表面，一般通過靜脈給藥，如治療淋巴瘤的利妥昔單抗、治療乳腺癌的曲妥珠單抗等。
- 小分子類：藥物分子較小，可以進入細胞內部發揮作用，一般口服，如治療白血病的伊馬替尼、治療肺癌的吉非替尼等。
一些常見癌症都有各自典型的腫瘤突變基因，如乳腺癌的HER2基因、黑色素瘤的BRAF基因、肺癌的ALK基因等等。
由此可見，多種癌症之間的突變基因交叉性不是很大。倘若存在多種癌症共有的突變基因，那麼研製廣譜腫瘤靶向藥物將不只是夢想，將促使人類向前進一大步。
KRAS突變
今天的主角KRAS就是這樣一種存在。
約40年前，在科學家初步探索原癌基因時，就發現了KRAS的身影。所有不同類型癌症中，KRAS是22%的癌症的關鍵驅動因子。KRAS的12、13或612號密碼子突變後（主要是12號），關鍵增殖和生存通路將過度激活，導致癌細胞迅速增殖。
KRAS突變廣泛表現於多種腫瘤組織，且多發生於癌症早期。但是這個「調皮鬼」的蛋白結構太平滑了，其表面用於結合小分子的疏水口袋不太明顯，而且在細胞內部藥物遞送效率也不是很高，因此，江湖上一度有「KRAS不可成藥」的傳說。
然而，科學家們並沒有放棄這即將入口的「肥肉」。於萬里挑一中，終於打破了它「不可成藥」的傳說——超級小分子化合物。
神奇的KRAS G12C抑制劑
KRAS突變基因12號密碼子上突變產生的半胱氨酸（Cys），能以共價鍵靶向結合特殊的小分子化合物，並填滿一個可擴張的疏水結合口袋。這樣一來，KRAS G12C突變體就會被不可逆地鎖定在失活狀態，從而阻斷依賴該蛋白的細胞增殖和生存信號通路，斬斷了癌細胞的生存能力。
美國Mirati Therapeutics是一家專注於臨床階段生物製藥的公司，於2017年底，Mirati鑑定篩選出一種叫做MRTX849的小分子藥物，成功推入臨床試驗階段，期望成為KRAS G12C抑制劑用於腫瘤患者治療。
Mirati目前招募了17名患者，其中包括10名非小細胞肺癌（NSCLC）患者，4名結直腸癌（CRC）患者，3名其它癌症類型患者。他們接受5種不同劑量MRTX849的治療，最低劑量為150 mg每天一次，最高劑量為600 mg每天兩次。
近日，Mirati公布了KRASG12C抑制劑MRTX849的首批1/2期臨床試驗結果，吸引了全球範圍的熱切關注。
A. 在接受最高劑量治療的患者中，3/5能被評估的NSCLC患者，和1/2能被評估的CRC患者達到部分緩解，其它患者病情穩定。
B. 在接受所有劑量治療的患者中，3/6能被評估的NSCLC患者，和1/4能被評估的CRC患者達到部分緩解。
C. 臨床藥代動力學數據表明，600 mg每日兩次的劑量能夠達到或超過完全抑制KRAS G12C信號通路的水平。
D.對NSCLC患者的治療時間在6.7-38.6周之間，對CRC患者的治療時間在9.9-30.1周之間。
MRTX849對KRAS G12C突變體功能的抑制效果表現出了高效性和高度特異性，此外，MRTX849具有口服利用度高，半衰期長等良好的成藥特性。
喜訊不斷
除了Mirati公司，安進公司（Amgen）的AMG 510作為KRAS G12C抑制劑在治療攜帶該突變基因的非小細胞肺癌患者中也表現良好。
近期，著名雜誌《Nature Communications》也為KRAS背書了。
KRAS是33%的肺腺癌的關鍵驅動因子，而20%的KRAS突變肺腺癌中出現了KEAP1基因突變。KEAP1缺失激活了磷酸戊糖途徑，進而重新編程了致癌基因KRAS的代謝途徑，使用磷酸戊糖途徑的抑制劑6-AN可進行途徑阻斷從而抑制了癌細胞增殖。
此項研究為KRAS靶向治療開闢了新的角度，突出了針對KRAS-KEAP1突變基因肺腺癌這一獨特亞群的替代治療方法。
KRAS基因突變出現在近90%的胰腺癌中，30-40%的結腸癌中，15-20%的肺癌中（大多為非小細胞肺癌）。而KRAS G12C突變在肺癌、尤其是非小細胞肺癌中比例較大（14%）；此外還在一些結直腸癌（4%）、胰腺癌（2%）患者體內表達。
在美國癌症人群中，KRAS基因突變發生率甚至大於ALK、RET、TRK等常見癌症基因突變總和。
現在終於有了針對KRAS基因突變的新藥，再一次拓展了靶向治療的領域，也為多種癌症患者帶來了福音。
上圖表示，在美國和歐洲大量癌症患者中，KRAS G12C基因突變大於ALK、RET、TRK等常見癌症基因突變總和。其中，縱坐標為病人數量，橫坐標分別為相應的癌症突變基因；在KRAS G12C突變病人數量中，紫色表示非小細胞肺癌，綠色表示結直腸癌，橙色表示胰腺癌。
寫在最後
由此可見，KRAS突變的頻率更高、範圍更廣，故其抑制劑能夠造福腫瘤患者範圍非常廣闊，吸引了世界範圍內廣大科學家和製藥公司為之不懈努力。
在未來，擴展臨床試驗範圍，確定最大藥物耐受劑量，以及聯合用藥等方面都有待開發，這將是人類戰勝癌症的道路上閃亮的一刻。
參考文獻
[1] Carl H. June, M.D. Drugging the Undruggable Ras - Immunotherapy to the Rescue? N Engl J Med 2016; 375:2286-2289 DOI: 10.1056/NEJMe1612215
[2] MIRATI THERAPEUTICS PRESENTS FIRST CLINICAL DATA OF PHASE 1/2 TRIAL OF MRTX849 AT THE 2019 AACR-NCI-EORTC INTERNATIONAL CONFERENCE ON MOLECULAR TARGETS AND CANCER THERAPEUTICS. Retrieved October 28, 2019
[3] Mirati Therapeutics Corporate Presentation September 2019. Retrieved October 28, 2019
[4] Best, S.A., Ding, S., Kersbergen, A. et al. Distinct initiating events underpin the immune and metabolic heterogeneity of KRAS-mutant lung adenocarcinoma. Nat Commun 10, 4190 (2019) doi:10.1038/s41467-019-12164-y