2018年10月，對非小細胞肺癌患者來說發生了歷史性的改變，腫瘤突變負荷（Tumor Mutation Burden，TMB）首次被納入非小細胞肺癌指南中，作為預測癌症免疫治療的生物指標。
隨著免疫治療的大火，腫瘤突變負荷TMB也逐漸被大家熟知。不斷陸續有研究顯示：TMB表達高的患者，接受免疫治療效果更好。
但是，是不是所有癌症患者都符合這一定律呢？是不是TMB越高，效果就越好？TMB與接受化療手術等治療方式的預後有關嗎？
對於TMB與免疫治療的曖昧關係，我們總是缺乏規範有效、大樣本的試驗數據進行系統的研究。
近日，發表在《OncoImmunology》（腫瘤免疫學）上的一項研究帶來了一份超過10萬人的數據報告，為TMB與免疫治療之間的關係投下了一個重磅實錘！研究人員證明：
無論腫瘤類型和檢測方式如何，TMB都是預測免疫治療效果的可靠生物標誌物！同時，在此研究中，研究人員也探究了TMB與接受化療等非免疫治療方式之間的關係。
截止至2018年9月，研究人員收集了Embase、PubMed以及 Cochrane library等資料庫內共六百多篇文章，經過層層篩選後共有45項試驗、103078名患者納入試驗。同時，在此次研究中，研究人員也納入了肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、多發性骨髓瘤以及其他癌種。而高TMB的數值範圍也從3.3到203之間。
總生存率OS
為了評估TMB和總生存率之間的關係，研究人員分析了高TMB表達以及低TMB表達患者的數據。結果顯示，與TMB低的患者相比，TMB高的癌症患者總生存率顯著改善。那麼，不同癌種的患者是不是效果會有所不同呢？
研究人員又再次分析了癌症對總生存率的影響，結果顯示：在實驗涉及到的黑色素瘤、肺癌以及其他癌症類型中，無論是哪個癌種，TMB高的患者，總生存率總是顯著延長。
到了這一步，基本可以確定，腫瘤突變負荷TMB是一項預測免疫治療療效的普遍生物指標。
作為一個嚴謹的科學實驗，我們需要排除一切可能影響實驗結果的因素。為此，研究人員又分析對比了兩種不同的檢測方式：WES和NGS檢測方法。雖然兩種檢測方式都顯示，TMB高的患者，免疫治療更好。但相較於WES，經過NGS檢測方式測定的TMB高的患者，總生存率更高。
無進展生存期PFS
將相關數據進行匯總後研究人員開始了對無進展生存期的分析。同樣的，在接受免疫治療的患者中，TMB高的患者無進展生存期明顯更好。與總生存率一樣的是，TMB對免疫治療的無進展生存期的預測也不受癌種和檢測方式的影響。
TMB高的患者，無論是無進展生存期還是總生存率顯著提高。無論腫瘤類型和檢測方式如何，TMB都是預測免疫治療效果的可靠生物標誌物！
化療
在免疫治療中預測療效的TMB到了非免疫治療領域內還能發揮作用嗎？
不一定能。
在接受化療的患者中，TMB與總生存率呈負相關。也就是說，TMB高表達的患者，接受化療的效果反而不如TMB低的患者。在無進展生存期上，在接受非免疫治療的患者，TMB的高表達往往意味著疾病進展的風險增加。
這些結果都正好與免疫治療相反。
在不同癌種身上，研究人員也發現，TMB的表達與不同的癌種有著不同的關係。如在肺癌、肝癌和黑色素瘤患者中，TMB越高，則總生存期越差，而卵巢癌患者卻不受影響。
PD-1/PD-L1表達與TMB沒有關係
除了TMB能夠預測免疫治療的效果，PD-1/PD-L1的表達也是預測免疫療效的另一生物指標。而在此次的分析中，研究人員發現，這兩種生物標誌物並不存在相關性。也就是說，當TMB高表達的患者，體內PD-L1並不一定高表達。
因此，為了提前準確預測免疫療效，我們通過多種生物指標來一同檢測。
雖然此次試驗顯示，TMB的這種預測作用不受腫瘤類型和檢測方法的影響。但是其他因素是否會影響其在免疫治療中的預測作用，目前還沒有進行分析。
到底什麼才能被認定為TMB、多高才算是TMB高表達以及TMB的單位、樣本類型、樣本獲取時間、目標NGS的基因面板和區域等等這些因素都需要我們在未來的研究中闡明。但是這並不妨礙TMB成為預測免疫療效的可靠指標。
參考文獻
Dedong Cao, Huilin Xu, Ximing Xu, Tao Guo & Wei Ge. High tumor mutation burden predicts better efficacy of immunotherapy: a pooled analysis of 103078 cancer patients, OncoImmunology(2019)
作者 | 細胞中心白澤
來源 | 上海細胞治療工程技術研究中心