轉自《國際糖尿病》
作者段：妍1 孫小蒙1 劉佳1 符靜1 王廣1※
1 首都醫科大學附屬北京朝陽醫院 內分泌科 100020
※通訊作者
胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗是2型糖尿病（T2DM）的主要發病機制。隨著非糖尿病患者空腹血糖（FBG）升高，胰島素早期和晚期分泌都降低[1]。早期胰島素分泌在糖尿病的發生髮展中起重要作用，它通過抑制肝糖原的產生、輸出和胰高血糖素的分泌，降低餐後血糖[2,3]。早期胰島素分泌峰值可以預測糖耐量減低（IGT）和T2DM的發生[4]。T2DM患者可能同時有超重和肥胖。肥胖導致胰島素抵抗和胰島β細胞功能障礙。正確評價糖尿病患者的胰腺功能，通過適當的治療來保護殘存的胰腺功能至關重要。而隨著FBG的進展，體質指數（BMI）對不同血糖水平患者的胰島素分泌的影響程度尚不清楚。首都醫科大學附屬北京朝陽醫院王廣教授團隊發表的一項研究對此進行了探討（J Diabetes Res. 2019; 2019: 6053604.）。下面，讓我們一起來學習這項研究獲得了哪些重要發現。
摘要
目的：研究肥胖與非肥胖初發T2DM患者在FBG升高過程中胰島β細胞功能障礙的變化。
方法：納入661例初發T2DM患者，採用75 g口服葡萄糖耐量試驗（OGTT），計算胰島素釋放曲線下面積（AUCI0-180），計算胰島素分泌早期指數（EISI，計算為ΔI30/ΔG30）。患者分為低、中、高FBG組。根據BMI，每組進一步分為體重正常、超重及肥胖亞組。
結果：不同FBG組的EISI、HOMA-β降低，HOMA-IR升高。中等FBG組中，肥胖亞組的AUCI0-180、EISI、HOMA-β和HOMA-IR均高於體重正常和超重亞組。中等FBG組中，BMI與EISI呈正相關；而低FBG組和高FBG組中，BMI與EISI無顯著相關。
結論：初發T2DM患者在基礎FBG逐漸升高的過程中，其胰島β細胞功能及胰島素抵抗均明顯惡化。隨著FBG的升高，肥胖對胰島分泌功能有積極的影響。
對象與方法
1
研究對象
本研究共納入北京朝陽醫院內分泌科門診就診的661例（男389例，女272例）初發T2DM患者，年齡30~70歲，均完成OGTT。所有患者符合世界衛生組織1999年T2DM診斷標準。除外有急性心肌梗死、不穩定心絞痛、腎功能損害、肝功能損害、血液病、慢性缺氧性疾病和傳染病病史的患者。
2
方法
所有患者測量身高、體重、腰圍、收縮壓和舒張壓，BMI按體重（kg）/身高（m）2計算。實驗室指標包括甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和糖化血紅蛋白（HbA1c）。採用75-g OGTT評價患者的胰島素分泌功能和胰島素抵抗。
應用OGTT結果計算胰島功能相關指數：
- 空腹胰島素（FIN）（μ/L）=0分鐘血胰島素濃度；
- FBG（mmol/L）=0分鐘血糖水平；
- PBG（mmol/L）=120分鐘血糖水平；
- β細胞功能穩態模型評估（HOMA-β）=20×FIN/（FBG-3.5）
- 胰島素抵抗的穩態模型評估（HOMA-IR）=FBG×FINS/22.5
早期胰島素分泌指數（EISI）：
- ΔI30/ΔG30=（INS30min−FIN）/（Glu30min−FPG）
胰島素分泌總量的測量：
- AUCI0-180=0.5×（FIN+INS30min）×30 + 0.5×（INS30min+INS120min）×90 + 0.5×（INS120min+INS180min）×60
3
分組
根據FBG的三分位數，將患者分為低FBG組、中FBG組和高FBG組（FBG<7.5 mmol/L、7.5≤FBG<8.73 mmol/L、FBG≥8.73 mmol/L）。比較三組的基線特徵和胰島素分泌指數。每組按BMI分為3個亞組：體重正常（BMI<24 kg/m2）、超重（24≤BMI<28 kg/m2）和肥胖（BMI≥28 kg/m2）組。
結果
1
不同FBG組的特點及胰島素分泌功能
本研究總結了不同FBG水平三組患者的基線特徵和胰島素分泌功能。發現隨著FBG增加，胰島素早期分泌指數 [3.39（2.01 ~ 5.39）vs. 3.14（1.65 ~ 5.05）vs. 2.45（1.13 ~ 4.44）]及HOMA-β [63.25（41.49 ~ 92.87）vs. 49.44（32.12 ~ 69.97）vs. 31.56（20.15 ~ 52.83）]明顯減低，HOMA-IR [3.23（2.16 ~ 4.74）vs. 4.04（2.50 ~ 6.00）vs. 4.68（2.84 ~ 7.27）]明顯升高，胰島素曲線下面積在中等FBG組比低、高FBG組高 [5084.63（3574.80 ~ 6710.10）vs. 4733.4（3522.1 ~ 6792.1）vs. 3944.10（2720.33 ~ 5618.78）]，P值均<0.05（圖1）。
圖1. 不同FBG水平組β細胞功能比較
多元Logistic回歸分析發現，在校正相關因素後，BMI≥28 kg/m2（OR 1.943；95%CI：1.207 ~ 3.128）、低FBG（OR 1.868；95%CI：1.274 ~ 2.739）與高EISI獨立相關。
2
不同體重指數亞組FBG的特點及胰島素分泌功能（圖2）
在低FBG組，隨著BMI升高，AUCI0-180[3936.75（2815.13 ~ 5564.33）vs. 4714.95（3540.45 ~ 6529.05）vs. 5394.00（4194.90 ~ 7799.10）]、 HOMA-β [50.00（31.27 ~ 76.72）vs. 62.02（41.34 ~ 87.62）vs. 86.81（58.42 ~ 113.41）]及HOMA-IR [2.83（1.54 ~ 3.80）vs. 3.18（2.18 ~ 4.57）vs. 4.02（2.91 ~ 6.04）]均明顯升高（P<0.05）。早期胰島素分泌無顯著差異。
在中等FBG組，隨著BMI升高，EISI [2.26（1.32 ~ 4.33）vs. 2.88（1.81 ~ 4.54）vs. 4.33（2.31 ~ 6.32）]、HOMA-β [41.77（24.91 ~ 60.66）vs. 46.80（26.22 ~ 67.30）vs. 64.24（46.36 ~ 79.44）]、HOMA-IR [3.27（2.20 ~ 5.32）vs. 3.84（2.26 ~ 5.84）vs. 5.18（3.73 ~ 6.20）]及AUCI0-180 [4479.00（3085.20 ~ 6195.90）vs. 4856.25（3506.70 ~ 6165.45）vs. 6631.35（4770.68 ~ 8067.00）]均明顯升高（P<0.05）。而且，BMI與EISI呈正相關（OR 0.566；95%CI：0.330 ~ 0.970）。
在高FBG組，隨著BMI升高，HOMA-β [25.07（15.33 ~ 42.92）vs. 31.48（21.60 ~ 51.42）vs. 51.32（32.56 ~ 66.47）]、HOMA-IR [3.41（1.89 ~ 5.35）vs. 4.48（2.76 ~ 7.35）vs. 6.92（5.31 ~ 8.54）]及AUCI0-180 [3994.95（1945.58 ~ 4722.64）vs. 4114.20（2972.03 ~ 5557.76）vs. 5171.85（3669.45 ~ 6633.30）]均明顯升高（P<0.05）。
圖2. 不同FBG水平組中不同BMI亞組β細胞功能比較
討論
本研究發現，T2DM患者在基線FBG進展過程中，β細胞功能下降，提示T2DM患者隨著FBG的進展，胰島β細胞代償能力變差。胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗是T2DM的主要發病機制。Belfast Diet研究表明，67例新診斷T2DM患者飲食控制治療6年內，β細胞功能下降對T2DM發病起著更大的作用。這項研究雖在治療上較保守，但發現胰島素抵抗與胰島β細胞功能障礙在糖尿病自然進展中的關係[5]。同樣，UKPDS研究顯示，胰島素敏感性在新診斷糖尿病患者中保持不變，而糖尿病的進展性是因為β細胞功能持續下降[6,7]。
本研究將EISI作為評價β細胞功能的重要指標，並發現T2DM患者的EISI隨著FBG的升高而降低。胰島素釋放的第一階段反應降低是直接關係到糖尿病發展的一個重要指標，當空腹血糖超過115 mg/dl時，胰島素釋放的第一階段反應持續消失[8,9]。先前對正常糖耐量（NGT）、IGT和T2DM患者的研究表明，T2DM組的EISI顯著低於NGT和IGT組，胰高血糖素樣肽1（GLP-1）的分泌與EISI呈正相關[10]。Jensen等人[11]還發現，IGT與EISI降低有關，並且不同種族人群中在調整了胰島素敏感性後（EISI/HOMA-IR）也發現了這一點。與當前研究相似，Kim等人在韓國進行的另一項橫斷面研究表明，EISI隨著HbA1c值四分位數的增加而顯著降低，HbA1c的升高與早期胰島素分泌受損有關[12]。然而，與以往的研究不同，我們的研究檢查了新診斷T2DM患者，並評估了FBG升高過程中，β細胞功能障礙的潛在差異。
本研究發現，隨著BMI的增加，患者的AUC（I）、HOMA-β和HOMA-IR均顯著增加，且EISI與BMI呈正相關，提示肥胖糖尿病患者胰島素代償分泌功能較非肥胖患者明顯增強。特別是在中等FBG水平下，肥胖對胰島功能障礙有積極的影響。肥胖是胰島素抵抗的重要因素之一，而胰島素抵抗又是肥胖和T2DM的致病基礎[13,14]。許多研究表明，肥胖者的脂肪組織通過釋放非酯化脂肪酸、甘油、瘦素、脂聯素和促炎細胞因子，導致胰島素抵抗和其他代謝功能障礙，通過不同的機制干擾胰島素信號轉導途徑，下調胰島素受體底物的基因表達[15-18]。一項在日本糖尿病前期受試者中開展的研究[19]表明，肥胖受試者的胰島素敏感性低於非肥胖受試者，且EISI顯著高於非肥胖受試者，而兩組間處置指數（EISI/HOMA-IR）無顯著差異。
結論
初發T2DM患者在基礎FBG進展的過程中，其胰島β細胞功能及胰島素抵抗均明顯惡化。隨著FBG的升高，肥胖對胰島分泌功能有積極的影響。而且，FBG在中等水平時，肥胖對胰島素早期分泌起著積極作用。