疫苗，顧名思義，是疾病的幼年體。之所以它能夠扼制疾病的發生髮展，在我看來，可以類比成「馴化」的過程：
「動物的兇猛都是針對於成年期而言的，而我們把幼崽拿來從小培養訓練，一方面讓它們自身對我們的攻擊力降低，同時也便於我們了解它們的習性，從而更好地防備它們的攻擊」
而隨著新技術，如減活疫苗、滅活疫苗的製備、基因編輯、以及免疫治療等的發展，疫苗的概念也被不斷拓展，除傳統的流感疫苗、B肝疫苗以外，又相繼出現了腫瘤疫苗的概念。本篇文章就先從神經腫瘤疫苗入手，為各位看官細細講述這小小疫苗中奧妙。
腫瘤疫苗的概念
腫瘤疫苗可以大致分成2類：一類是預防性疫苗，如人乳頭瘤病毒疫苗（HPV vaccine）以及B肝疫苗（HBV vaccine）；另一類是治療性疫苗，如腫瘤病毒療法，從機制上可歸屬於免疫治療的領域。
神經腫瘤中的疫苗
在正式介紹神經腫瘤疫苗之前，我們首先來了解一下它應運而生的背景。
隨著免疫治療及個體化治療的時代開啟，研究人員開始將越來越多的目光和精力集中於調動人體自身的免疫系統去殺傷腫瘤細胞，像肺癌、黑色素瘤中都取得了重大突破。不過中樞神經系統在這個免疫治療時代的浪潮中卻不卑不亢、不悲不喜，主要原因可能有以下幾點：
1）中樞神經系統作為人體中 「與世隔絕的司令部」，具有解剖結構上的特殊性，首先具有 豐富的血管網，組成「血腦屏障」，是限制藥物及免疫細胞發揮作用的主要關卡；
腦腫瘤與血腦屏障，繪圖：如日中天，部分來源於：RiteshBawri,Drugs and your Blood Brain Barrier, 2018,https://www.riteshbawri.com/2018/09/17/drugs-and-your-blood-brain-barrier/
2）另外中樞神經系統具有一定 「免疫豁免」的特性，在發現腦淋巴系統之前 [2] ，一直認為腦內是沒有淋巴引流的，但即便是存在淋巴引流系統也並不意味著中樞神經系統中免疫應答如其他顱外系統中一般迅速有效。
腦膜及硬腦膜竇周邊T細胞及淋巴管顯像，摘自：Antoine, Louveau, Igor, et al. Structural and functional features ofcentral nervous system lymphatic vessels.[J]. Nature, 2015.
3）涉及腫瘤細胞，有一個重要概念—— 「腫瘤微環境」，由非免疫細胞及免疫細胞組成，可以從內源性以及外源性的途徑調節微環境的功能。聽起來比較繞，可腫瘤微環境是目前腦腫瘤研究的重點方向，原因就在於它的 免疫抑制特性。
（膠質母細胞瘤）腫瘤微環境的調控[3] ，摘自：Tomaszewski W , Sanchez-Perez L , Gajewski T F , et al. Brain TumorMicro-environment and Host State - Implications for Immunotherapy[J]. ClinicalCancer Research, 2019.
基於以上幾點，連免疫治療所需最基本的原料——充足的免疫細胞都無法滿足，自然可以理解為何效果不甚理想。不過這也激起了更多研究人員的興趣，其中就包括腫瘤疫苗的專家們，因為神經腫瘤這些特性與腫瘤疫苗的設計理念不謀而合：更好地激活免疫系統，給「冷腫瘤」升溫。
「冷腫瘤」（免疫抑制狀態腫瘤）升溫。繪圖：如日中天
神經系統最惡性的原發腫瘤——膠質母細胞瘤中，腫瘤疫苗的臨床試驗已經廣泛開展，部分也進入III期臨床研究。在設計疫苗的過程中，除瘤種之外最重要的莫過於腫瘤抗原的選擇，一隻優秀的腫瘤抗原靶點應該具有以下特點：
- 特異性強： 在腫瘤細胞中高表達，而正常細胞中不表達或低表達；
- 免疫原性強： 能夠激起足夠強的免疫反應，以殺傷腫瘤細胞；
- 表達量高： 在多數腫瘤細胞表面均有表達，且足以激活免疫系統效應。
組成上以膠質母細胞瘤為例，主要存在三種疫苗：多肽疫苗、DC疫苗以及病毒疫苗 [4] 。
另外還有一款非常有戲的多肽疫苗，稱為SurVaxM，主要針對一種名為survivin的凋亡蛋白抑制劑，目前在II期單臂試驗中已有不俗的表現，值得期待一下。
值得一提的是，目前除了直接針對腫瘤的DC疫苗外，也相繼研發出靶向巨細胞病毒（cytomegalovirus, CMV）的DC疫苗。目前的研究發現CMV對於膠質母細胞瘤的生長和進展有促進作用，而使用抗CMV藥物能夠有效提高患者的生存期 [8] ，因而從理論上，使用特異性針對CMV的DC疫苗也能夠對膠質母細胞瘤產生抑制效果。實際上，從目前的基礎實驗結果以及開展的三項臨床試驗的初期結果來看，靶向CMV的DC疫苗能夠有效降低膠質母細胞瘤患者的5年復發率，並且幾乎1/3的患者能夠出現明顯生存獲益 [9,10,11] 。
DC疫苗產生過程[12] ，摘自：SchallerT H , Sampson J H . Advances and challenges: dendritic cell vaccinationstrategies for glioblastoma[J]. Expert Review of Vaccines, 2017, 16(1):27.
病毒疫苗，由於目前研究十分廣泛，已經一家獨大，並且由於基因編輯技術的廣泛應用，又納入了疫苗之外的元素，因此可以統稱為「病毒療法」了，不過按機制也歸屬於免疫治療的大類。
最早發現病毒能夠抗腫瘤其實也是機緣巧合，據聞，1904年一名義大利的女性首先被診斷為宮頸癌後不幸又被狗咬到，結果宮頸腫物奇蹟般地消失了，該患者一直到1912年都未有腫瘤復發。隨後臨床醫生便將減毒狂犬疫苗試驗性用於宮頸癌患者中，腫物也都有一定程度的縮小，儘管患者後續還是出現復發，但為抗腫瘤病毒疫苗的發展奠定了基礎 [13] 。
早期利用病毒抗腫瘤主要是利用它的 「溶瘤特性」：也就是利用病毒能夠侵入腫瘤細胞，並在其中自我複製最終導致腫瘤細胞破裂的特點，這樣一方面能夠釋放更多的病毒侵染周圍腫瘤細胞，另一方面能夠釋放腫瘤抗原，引起自身的抗腫瘤免疫效應。黑色素瘤在這方面發展迅速，Talimogene laherparepvec（T-VEC）已經在III期臨床試驗中脫穎而出，並於2015年被FDA批准用於治療進展期黑色素瘤 [14] 。而在神經腫瘤領域中，有關溶瘤病毒的試驗也在廣泛開展，如單純皰疹病毒、腺病毒以及脊髓灰質炎病毒都是常見的研究對象，雖然目前未像黑色素瘤進展神速，但也取得了一些突破性的結果。而病毒療法除溶瘤特性以外，由於其能夠在宿主細胞中整合自身基因的能力，還能夠作為極佳的 「抗腫瘤載體」，將目的基因導入腫瘤起到想達到的效果，篇幅原因本處不多加介紹。
神經腫瘤病毒療法與免疫機制概括。繪圖：如日中天
神經腫瘤疫苗弊端
儘管前期研究結果讓人充滿了希望，但不可否認的現實是還沒有經得住考驗、可大規模用於臨床的商品化治療方式。限制因素小編斗膽總結一些：
- 首先中樞神經系統的解剖及功能屏障無疑會限制疫苗的效果 ，不論是口服、靜脈注射還是腫瘤原位注射都會出現疫苗作用範圍局限的問題；
- 其次疫苗激活的免疫反應有限 ，不論是多肽疫苗介導的主動免疫過程還是像DC疫苗介導的被動免疫過程，儘管的確能增加抗腫瘤免疫反應，但是否能達到治療劑量？病毒疫苗也會激活抗病毒免疫反應，是否會與抗腫瘤免疫反應產生競爭抑制的效果（又可稱為 「免疫遮蓋」 ）？
- 神經系統腫瘤本身即存在免疫抑制微環境 ，可脫離免疫系統的監管，即 「免疫逃逸」 。況且持續的抗原刺激本身也會導致機體的 「脫敏化」 ，即對相同抗原的持續刺激表現為反應程度降低，又可以稱之為 「免疫編輯」 。
基於以上諸多因素，不得不說神經系統腫瘤疫苗的研發之路仍任重而道遠，不過也正因如此才顯得格外神秘誘人，未來是否能夠發現新的特異性抗原，大大提升疫苗的特異性及免疫原性？是否能夠考慮聯合其他療法並行？比如利用疫苗療法激活的免疫系統提供原料——抗腫瘤淋巴細胞，再合併目前研究火熱的PD-1/PD-L1等免疫療法，從而起到協同效果……
還有諸多大陸等著我們去開發，想想就有點小激動呢！
參考文獻
[1] Tagliamonte M ,Petrizzo A , Tornesello M L , et al. Antigen-specific vaccines for cancertreatment[J]. Human Vaccines & Immunotherapeutics, 2014, 10(11):3332-3346.
[2] Antoine,Louveau, Igor, et al. Structural and functional features of central nervoussystem lymphatic vessels.[J]. Nature, 2015.
[3] Tomaszewski W ,Sanchez-Perez L , Gajewski T F , et al. Brain Tumor Micro-environment and HostState - Implications for Immunotherapy[J]. Clinical Cancer Research, 2019.
[4] Elisa K. Liu, ErikP. Sulman, Patrick Y. Wen, Sylvia C. Kurz, Novel Therapies for Glioblastoma[J],Current Neurology and Neuroscience Reports, 2020, 20:19.
[5] Paff M,Alexandru-Abrams D, Hsu F P K , et al. The evolution of the EGFRvIII(rindopepimut) immunotherapy for glioblastoma multiforme patients[J]. Human Vaccinesand Immunotherapeutics, 2014, 10(11):3322-3331.
[6] Michael Weller,NicholasButowski, et al, Rindopepimut withtemozolomide for patients with newly diagnosed, EGFRvIII-expressingglioblastoma (ACT IV): a randomised, double-blind, international phase 3trial[J]. Lancet Oncology, 2017, 18(10).
[7] Linda M. Liau,et al, First results on survival from a large Phase 3 clinical trial of anautologous dendritic cell vaccine in newly diagnosed glioblastoma[J]. Journalof Translational Medicine, 2018, 16(1):179-.
[8]Harald Krenzlinet al, Cytomegalovirus promotes murine glioblastoma growth via pericyterecruitment and angiogenesis.[J]. Journal of Clinical Investigation, 2019.Mar 11;129(4):1671-1683.
[9] Kristen A Batichetal, Once, Twice, Three Times a Finding: Reproducibility of Dendritic Cell VaccineTrials Targeting Cytomegalovirus in Glioblastoma, Clin Cancer Res, 2020Jul 27. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1082.
[10] Kim J W , Robert K J , PanekW K , et al. A Dendritic Cell-Targeted Adenoviral Vector Facilitates AdaptiveImmune Response Against Human Glioma Antigen (CMV-IE) and Prolongs Survival ina Human Glioma Tumor Model[J]. Neurotherapeutics, 2018.
[11] Reap E , Suryadevara C M ,Batich K A , et al. Dendritic Cells Enhance Polyfunctionality of AdoptivelyTransferred T Cells That Target Cytomegalovirus in Glioblastoma[J]. CancerResearch, 2017:canres.0469.2017.
[12] Schaller T H , Sampson J H. Advances and challenges: dendritic cell vaccination strategies forglioblastoma[J]. Expert Review of Vaccines, 2017, 16(1):27.
[13] Douglas J. Mahoney, David F. Stojdl, Gordon Laird , Can VirusesTreat Cancer? SCIENTIFICAMERICAN NOVEMBER 2014, https://www.scientificamerican.com/article/can-viruses-treat-cancer/
[14] Andtbacka RHI, CollichioF, Harrington KJ, Middleton MR, Downey G, hrling K et al. Final analyses ofOPTiM: a randomized phase III trial of talimogene laherparepvec versusgranulocyte-macrophage colony-stimulating factor in unresectable stage III-IVmelanoma [J]. Journal for immunotherapy of cancer 2019; 7(1): 145.
作者：如日中天
編輯：如日中天
審閱：粉條兒菜、覆蘿子木、燕白黃瓜
文章來源: https://twgreatdaily.com/zh-cn/QO7QDnUBURTf-Dn5Jc6q.html