靶向治療是腫瘤治療中的一種重要方式，雖然，它能給患者帶來不少益處，但卻面臨著耐藥的困擾。如何才能解決這一問題，更好造福於腫瘤患者呢？今天我們以EGFR靶向治療為例來聊一聊。
目前EGFR靶向治療的獲益和挑戰
EGFR基因突變見於多種癌症，如肺癌、腸癌、乳腺癌和卵巢腫瘤等；EGFR抑制劑的上市使EGFR突變陽性的癌症患者，尤其是非小細胞肺癌（NSCLC）患者明顯獲益。在前瞻性III期臨床試驗中，EGFR靶向治療與標準化學治療相比可顯著的延長無進展生存期（PFS），中位無進展生存期（PFS）可達9.7-13.1個月。
然而，經EGFR靶向治療10-12個月後，因為很難避免的出現EGFR抑制劑耐藥，大部分患者疾病終究發生進展。
腫瘤是如何產生EGFR抑制劑耐藥的？
EGFR突變的NSCLC患者對EGFR抑制劑獲得性耐藥最常見原因包括T790M基因突變，其次為MET擴增，還有向小細胞轉化、上皮間質轉化（EMT）等。2017年上市的第三代EGFR抑制劑奧西替尼已經可以有效抵抗T790M突變產生的耐藥性，但依然出現了再一次的耐藥性，其中MET擴增是重要的耐藥原因，研究發現5-30％的患者會發生MET擴增。
MET擴增是如何導致靶向治療耐藥的？
腫瘤就像一個占山為王的惡霸，通過一個廣播發號施令，讓它的小兵對正常組織燒傷掠奪，從而壯大自己。人類通過不懈努力發現了控制廣播的開關--EGFR基因，並想辦法製造出了EGFR抑制劑，使開關失效，打擊腫瘤生長。但是腫瘤在原有廣播開關失效後，啟動了一個名為MET基因的新開關，恢復廣播通訊後，繼續為非作歹。當人們檢測到MET擴增時，意味著腫瘤開啟了新的廣播開關，「惡霸」又能生長壯大了。
針對MET擴增，人類也有了新對策，那就是聯合應用MET抑制劑與EGFR抑制劑，讓腫瘤的「新舊開關」都失效。
解決EGFR抑制劑耐藥的新方法——聯合MET抑制劑治療
Savolitinib（沃林替尼，HMPL-504，AZD6094）是一種有效的、高選擇性的口服MET抑制劑。動物試驗已經明確了MET抑制劑在EGFR抑制劑獲得性耐藥中治療的有效性，最近在早期臨床試驗上也傳來了好消息。
2019年美國癌症研究協會（AACR）年會彙報，有2個Ib期TATTON的隊列研究初步發現：MET抑制劑Savolitinib聯合奧西替尼治療EGFR突變、T790M陰性、MET擴增的NSCLC患者，結果顯示初步的抗瘤有效性和可接受的安全性。
研究一
Savolitinib聯合奧西替尼應用於第一代/第二代EGFR抑制劑獲耐藥後治療
治療方案：奧西替尼 80 mg QD+savolitinib 600 mg QD。
目的：主要評估安全性和耐受性，次要評估抗瘤有效性（RECIST v1.1）。
結果：截止2018年2月，已經有46名患者接受了研究治療。
安全性：3級及以上嚴重不良事件發生率54%，16名患者（35％）患者因不良事件停止研究治療，兩例（4％）死亡（1例急性腎損傷，可能與savolitinib有關;1例肺炎被認為與研究治療無關）。
抗瘤有效性：客觀緩解率為52％（24例患者，均為部分緩解），疾病控制率（客觀緩解+疾病穩定）87%。中位緩解持續時間為7.1個月。
研究二
Savolitinib聯合奧西替尼應用於第三代EGFR抑制劑耐藥後治療
治療方案：osimertinib 80 mg QD+savolitinib 600 mg QD
目的：主要評估安全性和耐受性，次要評估抗瘤有效性（RECIST v1.1）。
結果：截止2018年2月，46例患者接受了研究治療。
安全性：3級及以上嚴重不良反應發生率為38%，10例（21％）患者因不良事件停用savolitinib，5例（10％）患者因不良事件停用奧西替尼。
抗瘤有效性：客觀緩解率為28%，疾病控制率69%，中位持續緩解時間9.7個月。
寫在最後
綜上我們可知，MET擴增為EGFR抑制劑耐藥的重要原因，MET抑制劑聯合奧西替尼治療EGFR抑制劑耐藥有明顯獲益，可能是EGFR耐藥患者的新選擇！但是不良事件發生率還是較高，病人耐受性較差，在藥物用量方面還需要進一步研究。
道高一尺魔高一丈，正是在此消彼長的反覆較量中，人類逐漸向戰勝腫瘤邁進。
參考文獻
[1] Xiaomin Liu, Ping Wang, Caiyan Zhang, et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR): A rising star in the era of precision medicine of lung cancer[J].Oncotarget. 2017 Jul 25; 8(30): 50209–50220. Published online 2017 Apr 5. doi: 10.18632.
[2] Park K, Wan-Teck L D, Okamoto I, et al. First-line afatinib for the treatment of EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer in the『real-world' clinical setting[J]. Ther Adv Med Oncol, 2019,11:432515882.
[3] Helena Yu et al. CT032-TATTON Phase Ib expansion cohort: Osimertinib plus savolitinib for patients (pts) with EGFR-mutant, MET-amplified NSCLC after progression on prior first/second-generation epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI).https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/6812/presentation/9826.
[4] Lecia V. Sequist et al. CT033-TATTON Phase Ib expansion cohort: Osimertinib plus savolitinib for patients (pts) with EGFR-mutant, MET-amplified NSCLC after progression on prior third-generation epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI).https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/6812/presentation/9827.