細胞的癌變與DNA及表觀遺傳等遺傳信息的突變有關，這些變化會影響細胞的正常功能，包括細胞增殖、程序性細胞死亡（細胞凋亡）和DNA修復。損傷累積的越多，癌症發生的風險就越高。

吸煙

吸煙是目前為止導致肺癌的主要原因。香煙煙霧中含有至少73種已知的致癌物質，包括苯並芘、NNK、1,3-丁二烯，以及釙-210等放射性物質。

以發展中國家在2000年的資料來看，患肺癌死亡的男性中90%是吸煙所致（女性為70%）。吸煙導致的肺癌患者占了肺癌病人的85%。

被動吸煙（吸二手煙，意為吸入其他吸煙者產生的煙草煙霧）也是導致不吸煙的人患上肺癌的原因。美國、歐洲，和英國的研究都表明被動吸煙者患肺癌風險在顯著增加。和吸煙者共同生活的人患病風險增加20-30%，而工作環境中有二手煙的人其患病風險增加16-19%。而研究亦顯示側流煙比直接吸煙更危險。美國每年有大約3,400人死於被動吸煙造成的肺癌。

氡氣

氡是一種無色無味的氣體，由地殼中存在的鈾的衰變產物鐳裂變後生成。這些放射衰變產物會使遺傳物質電離，進而導致基因產生某些致癌突變。氡氣是美國肺癌的第二常見的暴露因子。每年導致約21,000人死亡。氡氣濃度每立方米升高100貝可（100 Bq/m³），其致癌風險就會增加8-16%。

氡氣含量隨區域和下層土壤、岩石的成分變化而不同。美國每15個家庭中就有大約一個的氡氣水平超過了建議量每升4皮居里（4 pCi/l）。「密閉」、「通風不足」、「一樓的地板有裂縫，使得土壤中的氡逸散到室內」的建築，將有較高濃度的氡。

石棉

石棉可導致多種肺病，包括肺癌。石棉者和吸煙會產生協同作用，大幅增加罹患肺癌的機會。吸煙者工作環境中有石棉時，其患肺癌風險較一般人高了45倍。

石棉也可導致胸膜癌變，稱為間皮瘤（和肺癌不同）。

空氣污染物

戶外空氣污染物會增加罹患肺癌的風險，特別是燃燒化石燃料產生的廢氣。懸浮細顆粒（PM2.5）和硫酸鹽氣溶膠也會稍微提升風險，此類污染物常來自於汽車排放的廢氣。二氧化氮濃度每增加10 ppb，人患肺癌風險就上升14%。據估計，1-2%的肺癌由戶外空氣污染所致。

初步證據支持室內空氣污染會使患肺癌風險增加，包括做飯和取暖時燃燒木材、木炭、糞便或作物殘茬。暴露於室內煤煙的女性，罹患肺癌風險會提升大概一倍，許多生物質燃燒後的副產品是已知或可疑的致癌物。這一風險影響全球大約24億人，據信約有1.5%的肺癌死亡病例是由此導致。

遺傳因素

約8%肺癌由遺傳因素所致。若親屬中有肺癌患者時患病風險會增加一倍， 本疾病可能由多基因共同調控。目前已知5、6和15號染色體上的基因多態性會影響患肺癌的風險。

其他原因

許多其它物質、職業及所處環境都與肺癌有關聯。

國際癌症研究機構（IARC）聲稱有「充足證據證明」以下物質是肺部的致癌物：

• 某些金屬（鋁製品、鎘及其化合物、鉻(VI)化合物、鈹及其化合物、鋼鐵、鎳化合物、砷及無機砷化合物、地下赤鐵礦）
• 一些燃燒產物（不完全燃燒產物、煤（家庭燒煤所致室內排放物）、煤的氣化物、煤-焦油瀝青、焦炭生產所排放物質、煤煙、柴油機排放氣體）
• 電離輻射（X射線、伽馬射線、鈽）
• 一些有害氣體（甲醚（工業級）、雙氯甲醚（氯甲基）、硫芥、MOPP、油畫釋放的氣體）
• 橡膠製品和結晶矽塵
• 硬皮症患者罹患肺癌風險稍高