放療，還能治療高血壓？｜研究速遞

眾所周知，放療是惡性腫瘤的三大常規治療手段之一，是利用電離輻射破壞細胞核中的DNA，使細胞失去增殖能力，達到殺死腫瘤細胞的目的，這似乎跟心血管領域風牛馬不相及。但是一切皆有可能，早在2年前，N Eng J Med上的一篇文章就闡述了放療「消融」頑固性室速的「意外」療效，引起了大家的廣泛關注。近期上海交通大學醫學院附屬醫院的研究團隊發現在動物試驗中，應用體外立體定向放療可以達到完全去腎交感神經術（RDN）的效果，為放療「跨界」治療難治性高血壓提供了新的可能。該研究成果發表在2019年9月JACC上。

作者：人間世

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腎交感神經，為何成為靶點？

在介紹該研究之前，我們首先需要了解的是腎交感神經為什麼會成為難治性高血壓的治療靶點？也就是說腎交感神經與高血壓之間存在著怎樣的聯繫？

一般而言，腎交感神經可分為傳入神經和傳出神經。傳出神經呈藤蔓狀纏繞於腎動脈血管壁，沿腎動脈走行，進入腎臟分布於小血管、皮質及近髓腎單位，而傳出神經興奮是刺激腎素分泌的重要因素，腎素釋放增加可推動整個腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活，而後者是高血壓發生的主要機制之一。此外，傳出神經興奮還可誘發腎血管收縮、降低腎血流量，使得腎臟水鈉排泄減少，造成容量負荷增加而升高血壓。而傳入神經可通過影響中樞神經的功能而調節血壓，有研究顯示阻斷出入神經纖維，可顯著降低血壓。因此腎交感神經過度興奮與高血壓的發生髮展息息相關，而RDN也成為了難治性高血壓干預新的方向。

既往多採用導管射頻消融方法來實施RDN，確實Simplicity HTN-1、HTN-2研究也證實了導管消融RDN能夠顯著降低血壓，但是SYMPLICITY HTN-3試驗（採用假手術組和動態血壓監測的方法）顯示，在接受導管射頻RDN治療後並未出現顯著血壓下降。雖然SYMPLICITY HTN-3試驗的結果令人沮喪，但這陰性結果可能與入組標準不合適、手術經驗缺乏、器械消融不徹底、降壓藥物依從性差等多種因素相關，我們不能就此否定RDN在難治性高血壓中的作用，而且隨後的SPYRAL HTN-OFF MED、SPYRAL HTN-ON MED 和RADIANCE-HTN SOLO也都得出了陽性結果。所以人們一直在探索一種新的更為徹底而又安全的RDN治療方法。

體外立體定向放療是一種非常有前景的放療方法，在影像學的支持下，能夠精確地實施局部放療，也是N Eng J Med上報道的消融室速的放療手段。接下來我們就來看看體外立體定向放療在RDN中的風采。

放療，RDN有效的可行性選擇

研究中，研究人員對12頭血壓正常的實驗豬的24根腎動脈進行體外立體定向放射治療（圖1），放療劑量為25 Gy、35 Gy、45 Gy（n=4），其餘4頭未進行放療干預的實驗豬作為對照。以血清和腎組織去甲腎上腺素濃度（NE）、及組織學分析作為有效性的評價指標，以血肌酐、腎動脈CT及組織學分析作為安全性的評價內容。

圖1 體外立體定向放療流程

首先看一下有效性方面的數據。NE是反映交感神經活性的重要指標，結果顯示與對照組相比，3個月放療組血清NE濃度顯著下降，且不同放射劑量之間並無統計學差異，同時腎組織局部的NE濃度也有類似的改變（圖2），這初步說明了放療對交感神經活性的抑制作用。當然進一步的組織學分析能更加直觀而又準確地判別放療對交感神經損傷的效果，結果也是非常喜人的，發現與對照組相比，放療組在不同內徑的腎動脈（包括<2mm、2-4mm及＞4mm等）的神經損傷評分均顯著增高（圖3），而酪氨酸羥化酶免疫組化染色也再次證實了這一點。而這些都說明了放療對RDN的有效性，能完全損傷腎交感神經，避免了Simplicity HTN-3中的導管射頻消融的不徹底性。

圖2 左為血清NE比較，右為腎臟NE比較

圖3 神經損傷評分比較

除了有效性，大家可能最為關心的就是安全性。研究結果顯示，與對照組相比，放療組血清肌酐水平均無統計學差異。同樣的，腎動脈內徑和腎臟直徑也無顯著性改變（圖4），也就是說並未發現明顯的腎動脈狹窄和腎動脈不全。雖然這些大體、宏觀的指標認為放療具有較高的安全性，但是進一步的病理學分析顯示放療對鄰近組織還是有一些或輕或重的損傷，但是在放射劑量為25Gy時，對腎臟、輸尿管的損傷相對而言是最小的。這些說明了放療在RDN中的安全性也許是可接受的，而且採取最小的有效劑量可儘可能減少對鄰近器官的損傷。

圖4 腎動脈和腎臟比較

因此，該研究認為放療是一種可行的有效RDN方法，其中放療劑量25Gy是最合理的。當然該研究目前還是非常初步的臨床前研究，需要更多的研究來論證其安全性和有效性。但是至少為我們治療難治性高血壓提供了新的可能。

參考文獻：Cai X, et al. Noninvasive Stereotactic Radiotherapy for Renal Denervation in a Swine Model. J Am Coll Cardiol. 2019 Oct 1;74(13):1697-1709.