發表在《科學進展》雜誌上的一篇研究文章描述了一種機制，該機制有助於解釋稱為線粒體疾病的某些遺傳疾病是如何從母親傳播給孩子的。它報告的研究可以作為新策略的基礎，以確保後代不受此類疾病的影響。現有的治療是姑息性的，旨在改善患者的生活質量或延緩疾病的進展。
線粒體是產生細胞所需的大部分化學能的細胞器。線粒體DNA (mtDNA) 包含 16,569 個可發生突變的核苷酸。其中一些突變可導致線粒體疾病的發展。
核 DNA（著名的雙螺旋結構，編碼大部分基因組）是從父母雙方繼承的，而 mtDNA 則僅從母親那裡繼承。
出生時，女嬰的卵巢已經包含了她將擁有的所有卵子。在青春期開始的生殖周期中，其中一些未成熟的卵子在激素的影響下發育，導致排卵並可能受精。
該研究首次表明突變mtDNA在卵子形成的最後階段積累。研究人員在小鼠身上進行了實驗，報告稱突變分子的比例隨著卵子的成熟而增加，這些突變體會損害線粒體的功能，並導致疾病的發展。
研究人員發現，最多 90% 的 mtDNA 會發生突變。上限的存在對於了解突變 mtDNA 如何傳播並導致疾病非常重要。
當突變型和野生型 mtDNA 在細胞中共存時（異質性），突變型 mtDNA 的影響可能會被掩蓋，從而促進傳遞給後代。「到目前為止，沒有人知道這種堆積是否發生，但我們的研究證明確實如此。既然我們了解了它發生的地點和方式，就有可能找到避免它的方法，」聖卡洛斯聯邦大學 (UFSCar) 遺傳學與進化系教授 Marcos Roberto Chiaratti 說。巴西，保羅。
Chiaratti 和研究生Carolina Habermann Macabelli 是該文章的作者之一。該研究由 FAPESP 通過兩個項目（17/04372-0 和 16/07868-4）支持。
Chiaratti 還獲得了英國醫學科學院的牛頓高級獎學金。他與該文章的最後一位作者 Patrick Francis Chinnery 領導的小組合作。Chinnery 是劍橋大學神經病學教授，也是 Wellcome Trust MRC 線粒體生物學部門的首席研究員。
「最有效的治療方法是識別母親的突變，以防止孩子遺傳。這是我們研究的背景，旨在驗證哪些突變被傳播並分析所涉及的機制。巴西對線粒體疾病的研究仍處於起步階段，」Chiaratti 說。
線粒體疾病的症狀因突變、受損細胞的數量和受影響的組織而異。最常見的包括肌肉無力、運動協調喪失、認知障礙、腦退化以及腎或心力衰竭。
這種遺傳性代謝疾病可以出現在任何年齡，但突變越早出現，就越有可能導致嚴重的症狀甚至死亡。診斷很困難，通常需要進行基因和分子檢測，因此缺乏有關患病率的統計數據。
據估計，由 mtDNA 突變引起的疾病影響全球每 5,000 人中至少有 1 人。然而，致病性 mtDNA 突變的頻率約為 200 分之一。突變 m.3243A>G 會導致 MELAS 綜合徵（線粒體腦病、乳酸性酸中毒和中風樣發作），發生在大約 80% 的具有致病性異質性突變。
研究人員研究了具有兩種線粒體基因組的轉基因小鼠：一種不會引起疾病的野生型小鼠，另一種是致病突變 m.5024C>T，類似於 m.5650G>A，這是一種存在於人類中的致病突變。
對 1,167 對母鼠的分析發現，m.5024C>T 水平低的雌性具有將更高水平的突變傳遞給後代的強烈趨勢。然而，在具有高水平突變的女性中，檢測到了相反的趨勢，這表明針對高水平突變（超過 90%）的純化選擇。
對處於不同發育階段的小鼠卵母細胞（未成熟卵子）的分析顯示，m.5024C>T 水平高於野生型 mtDNA。這表明突變的 mtDNA 在卵母細胞成熟期間優先複製，無論細胞周期如何，因為卵子在排卵之前不會經歷細胞分裂。
研究人員測試了幾種數學模型，最能解釋這一現象的模型指出了有利於突變 mtDNA 的複製優勢和防止突變達到高水平的純化選擇。
他們首先測量了 42 名女性和 1,167 名後代的異質性。接下來，他們測量了不同發育階段卵子中突變 mtDNA 的水平，並將其與不同年齡不同器官的突變水平進行了比較。
他們發現證據表明，該結果適用於攜帶另一種致病突變（m.3875delC tRNA）的小鼠和人類，正如對 236 對母子的分析所表明的那樣。這表明當突變從具有低異質性水平的母親傳播並針對高異質性水平（超過90％）進行純化選擇時，正選擇。他們得出的結論是，正選擇是由於突變體的複製優先於野生型分子的複製。
「這種優先複製使突變水平達到了 90% 的上限，超過該上限，突變的負面影響太大，其他機制似乎作用於卵子以阻止它們達到 100%，」Chiaratti 說。
他計劃很快前往英國進行新的實驗。下一步可能是進入藥物治療階段，目的是對抗 mtDNA 突變水平，以防止疾病傳播。「一旦我們了解了導致線粒體疾病的突變在卵子形成的最後階段是如何發生的，我們就能夠在體外生產卵子並在藥理學和基因上操縱它們，以降低突變水平，降低孩子患上這種疾病的可能性，」他說。