精準診療，規範先行 | 郭曄教授：原發性中樞神經系統淋巴瘤的診治進展和思考 | CSCO淋巴瘤學院

導讀：原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)占腦腫瘤的3%，非霍奇金淋巴瘤的2-3%，屬於相對罕見的腫瘤。PCNSL預後較差，高危患者兩年總生存率僅為15%。同濟大學附屬東方醫院的郭曄教授於10月22日，在第九場CSCO淋巴瘤學院指南巡講中為大家介紹了PCNSL的診治原則和進展，以下是詳細內容。

專家簡介

郭曄 教授

同濟大學附屬東方醫院

腫瘤醫學部副主任兼一期臨床試驗中心主任

中國臨床腫瘤學會副秘書長

中國臨床腫瘤學會頭頸腫瘤專業委員會主委

中國臨床腫瘤學會甲狀腺癌專業委員會副主委

中國醫師協會頭頸腫瘤專業委員會副主委

中國老年保健協會淋巴瘤專業委員會副主委

中國臨床腫瘤學會淋巴瘤聯盟常委

中國抗癌協會腫瘤化療專業委員會青委會副主委

中國抗癌協會頭頸腫瘤專業委員會委員

中國抗癌協會鼻咽癌專業委員會委員

中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會委員

上海市抗癌協會頭頸腫瘤專業委員會副主委

一、大劑量甲氨蝶呤仍是治療PCNSL的基石，一線方案需根據患者年齡等因素綜合判斷

PCNSL患者的治療模式根據年齡的不同存在差別。對於年齡小於70歲的患者使用大劑量甲氨蝶呤聯合利妥昔單抗治療。治療後如果達到完全緩解（CR）則進行鞏固治療，如果未達到完全緩解則進行全顱放療。對於年齡大於70歲的患者，若ECOG評分較差，則不適合強度較高的治療方案，應使用大劑量甲氨蝶呤聯合毒性較輕的口服化療藥物。若ECOG評分較好，則仍參照年齡小於70歲患者的治療方案。但考慮到全顱放療的中樞神經毒性，一般不對年齡大於70歲患者使用全顱放療進行鞏固治療。

二、誘導化療多藥聯合效果更佳，一線治療緩解後放療和移植鞏固療效相當

2016年《柳葉刀血液學》發布的IELSG-32研究討論了誘導化療方案的最佳選擇。研究中患者通過年齡的分層隨機接受三種誘導治療方案。誘導治療後如果患者達到CR、部分緩解(PR)或疾病穩定(SD)，則隨機接受45個月的全顱放療，或接受BCNU+Thiotepa誘導後的自體幹細胞移植。

圖1 IELSG-32研究中治療方案

研究發現隨著藥物數量增加，腫瘤緩解率有所上升，無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)得到改善，但與此同時藥物毒性也隨之增加。緩解率和生存率最佳的方案為大劑量甲氨蝶呤聯合阿糖胞苷同時聯合利妥昔單抗，但使用該方案時也需要考慮患者能否耐受高強度治療。

研究還發現未出現疾病進展的患者後續自體移植和鞏固放療的生存曲線無明顯差別，但兩者毒性不同。患者接受自體移植前後可能會出現較高毒性。放療則面臨遠期中樞神經系統毒性的風險。郭曄教授表示，兩種鞏固治療方法毒性出現時間和費用存在較大差別，需根據病人具體情況決定採用何種方案。

三、來那度胺抑制NF-kappaB通路發揮作用，依布替尼抑制BCR通路展現療效

來那度胺是一種免疫調節劑，可通過血腦屏障。2018年公布的一項來那度胺的爬坡研究發現，來那度胺治療結內淋巴瘤緩解率較高。後續研究發現利妥昔單抗聯合來那度胺在部分結內淋巴瘤中協同較好，緩解率可達67%。

雖然單藥展現療效，但PCNSL存在多藥耐藥情況，可能需要多種藥物治療。2017年NCI發布的DA-TEDDi-R方案先採用依布替尼單藥，再陸續加入其它藥物組成一個較為複雜的方案。雖然該方案毒性較大，會產生嚴重的骨髓抑制和系統器官毒性，但療效出色，CR率達到80%，大部分病人PET-CT獲得陰性結果，緩解期較長。

圖2 DA-TEDDi-R方案

四、PCNSL的免疫治療之路還需深入探索

PCNSL還存在PD-L1的高表達，為免疫檢查點抑制劑進行治療提供一定的理論依據。然而腦部不一定適合免疫治療，免疫治療會刺激細胞因子釋放，顱內細胞因子釋放可能會發生嚴重的神經毒性。目前還缺乏使用PD-1抑制劑治療PCNSL的報道，未來可能會出現治療進展。

因為CAR-T會導致免疫相關的神經毒性，CAR-T對於PCNSL治療仍屬於禁忌。雖然CAR-T治療在個例報道當中取得成功，但目前仍不常規推薦使用CAR-T治療PCNSL患者。關於CAR-T治療目前還處於研究階段，未來不排除能夠使用CAR-T治療PCNSL的可能。