1934年秋，紅軍撤離蘇區進行長征，部分留在南方八省革命根據地的紅軍，在黨的領導下繼續開展鬥爭。在艱苦卓絕的三年游擊戰中，這些留下來的紅軍游擊隊在險惡的環境下，經歷了重重苦難，付出了巨大的犧牲。他們在黨的領導下，充分依靠群眾，開展機動靈活的游擊戰，粉碎了敵 人的圍剿，保存了革命的火種， 為中國革命作出了歷史性的貢獻。
由於「左」傾錯誤路線，紅軍在第五次反圍剿鬥爭中失敗，不得不撤離中央蘇區，開始了長征。但是，為保衛蘇區人民群眾的生命財產，同時為掩護主力紅軍部隊轉移，中央成立了由項英、瞿秋白、陳毅、陳潭秋、賀昌等人組成的中央分局，繼續堅持中央蘇區的鬥爭。
當時留在中央蘇區的紅軍部隊包括紅二十四師及江西、福建、廣東、浙江、湖南、湖北、安徽、河南等省的獨立第三、第七、第十一、十六、十七團，總數約為4.5萬人，其中瑞金、會昌、於都、寧都 間的「 三角地區」為基本游擊區，留下的部隊要儘量保衛中央革命根據地，並在適當的時機恢復中央革命根據地。他們需要面對數十倍於已的國民黨軍隊和地方民團的重重圍困和反覆「清剿」，局勢極為嚴峻。
當時，南方各根據地先後與中央失去了聯繫，但是紅軍將士們在黨的領導下，自覺開展以游擊戰為核心的武裝鬥爭，先後挫敗了國民黨數次大規模的「清剿」，還發展出了新的游擊根據地，拖住了大量敵人，間接支援了主力紅軍的長征。
為了清剿八省紅軍游擊隊，敵人提出「掘地三 尺」、「民盡匪盡」的口號，對紅軍和革命群眾進行屠殺，在根據地實行「連坐法」和「保甲制」，實行野蠻統治。1935年春，中央根據地的紅軍分九路向閩西、閩贛、湘贛等地突圍，在項英、陳毅的領導下，到達贛粵邊區，長期堅持游擊戰爭。
為了清剿紅軍。敵人瘋狂地施展「 移民並村」等手段，把群眾強行遷移到根據地之外，企圖困死游擊隊。紅軍游擊隊只得吃野菜、野果，抓田雞、蛇等充飢。樂觀的陳毅在《 贛南遊詞》里寫道：「天將午，飢腸響如鼓。糧食封鎖已三月，囊中存米清可數。野菜和水煮。」
面對嚴峻的形勢，紅軍游擊隊每一位同志都做好的犧牲的準備。正如陳毅在《梅嶺三章》中寫的那樣：「斷頭今日意如何？創業艱難百戰多。此去泉台召舊部，旌旗十萬斬閻羅。」
1934年11月，敵人占領了中央革命根據地最後一個縣城會昌，中央蘇區的紅軍被國民黨部隊圍困在南北長不足百里、東西寬六七十里的三角地區。項英、陳毅決定將一萬餘紅軍分成 九路突圍。在突圍中，部隊被敵人打散，項英、陳毅和少數戰士只得化裝突圍，幾經輾轉，終於抵達了贛粵邊根據地的中心油山。
陳毅
在其他根據地，紅軍游擊隊充分利用各種有利條件，避強擊弱，採用各種方法打擊敵人。在三年游擊戰爭中，陳毅、張鼎丞、鄧子恢、高敬亭、粟裕、譚震林等領導迅速成長為優秀的軍事家，他們後來也成為新四軍的各級領導。
「七七事變」後，我黨摒棄前嫌，高舉全民族抗戰的大旗，與國民黨實現了第二次國共合作。遠在贛粵邊區領導遊擊戰爭的項英、陳毅等人，從香港出版的報刊上看到了毛澤東寫的 《為爭取千百萬群眾進入抗日民族統一戰線而鬥爭》的文章。極具政治敏銳洞察力的項英，立即捕捉到黨的路線已經發生新的轉變，中國革命已發展到抗日民族統一戰線與國民黨重新合作的新階段，紅軍游擊隊也必須遵照中央的路線，由 「反蔣」轉變為 「聯蔣」，由 「內戰」轉變為合作抗日。
1937年8月1日，中央向南方八省游擊隊發生了《關於南方各游擊區域工作的指示》，要求他們在保存武裝、保障黨的領導的原則下，與國民党進行談判，以取得合法地位。
9月8日，陳毅代表中共贛粵邊特委，同國民黨代表魯炯雯在大余縣舉行談判。雙方就停止武力進剿、釋放在押共產黨人和政治犯、游擊隊改編成抗日義勇軍，聽候調遣抗日等問題，達成了七項協議。
9月24日，南方八省游擊隊總負責人項英應國民黨之邀 ，在南昌同國民黨高級代表劉體干、廖士翹再次舉行會談。之後，項英、陳毅以中共蘇區中央分局的名義發表《告南方游擊隊的公開信》，要求各地紅軍游擊隊暫時放棄鬥爭，聽候點編。此時，中央代表博古、葉劍英也根據中央指示，給項英來電，提出紅軍游擊隊改編時的三點要求。游擊隊也向國民黨承諾停止進攻國民黨軍隊和打土豪、實行減租減息。
國共合作抗日，是民族危亡時刻的正確選擇，但也有少數游擊隊的領導對此想不通。他們認為，在十年內戰中，國民黨危害了無數紅軍和革命群眾，現在還接受國民黨的整編，這不是投降了嗎？
1937年11月，陳毅攜項英親筆信，以黨代表的身份與中共湘贛臨時省委的劉培善、段煥竟等人會面，向他們傳達黨中央關於國共合作、游擊隊下山改編的指示。但是，長期堅持在湘贛邊九隴山堅持鬥爭的游擊隊因對外界的形勢變化缺乏了解，對陳毅產生了懷疑，竟然把陳毅當成叛徒抓了起來，準備殺掉。好在陳毅在南方八省威望極高，游擊隊的同志為穩妥起見，派人密赴吉安打探消息後，在陳 毅的耐心說服之下，接受了中央抗日民族統一戰線主張。
1937年9月下旬，中央代表博古、葉劍英在南京同國民黨代表何應欽、張沖等談判，商量如何將南方八省的紅軍游擊隊改編問題。南方紅軍游擊隊終於集中起來，改編為新四軍，以葉挺為軍長，項英為副軍長，從此成為黨領導下的一支鐵軍。
從1937年底開始，中央陸續抽調張雲逸、袁國平、李一氓、周子昆、賴傳珠等幹部派往新四軍工作，解決了新四軍幹部不足的問題。
從1938年起，新四軍四個支隊先後開赴抗日前線。此後，新四軍高舉抗日大旗，浴血奮戰，成為華中敵後抵抗日本侵略軍的一支主要武裝力量，為抗日戰爭的勝利作出了重大貢獻。