任景怡：洋地黃類藥物的循證歷程｜CMIT 2019

洋地黃已有200多年的歷史，但近年來洋地黃類藥物的臨床使用率逐漸降低。那麼，在心衰患者中，到底應該如何應用洋地黃類藥物？在前段時間召開的第五屆冠心病學科交叉暨介入治療大會（CMIT2019）上，中日友好醫院任景怡教授對此進行了闡述。

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洋地黃藥物的作用機制

洋地黃類藥物的主要作用機制是正性肌力效應，地高辛抑制心肌細胞的Na-K-ATP酶，細胞內鈉增加，鈉-鈣交換減少，細胞內鈣外流相應減少，鈣濃度增加，最終改善單個心肌細胞的收縮性能以及左心室的整體收縮功能。另外，洋地黃類藥物還具有一定的神經內分泌效應和電生理效應。

圖1 洋地黃類藥物的作用機制

洋地黃類藥物的循證歷程

觀察性研究顯示，從2005年到2014年洋地黃的臨床應用率逐漸下降。任教授表示，這或與以下兩點相關：目前尚不明確在指南導向藥物治療（GDMT）基礎上加用地高辛的療效如何；地高辛相關研究的結果並不一致，甚至有些研究顯示地高辛有增加死亡率的風險。下面一起看看洋地黃的循證證據。

1.早期小規模RCT研究：間接支持地高辛在當代抗HFrEF治療中有效

在應用早期，部分小規模隨機對照試驗顯示，地高辛在改善心衰患者的臨床症狀、生存質量和運動耐量的同時，還可降低心衰住院率，但不提高生存率。然而，這些研究未將目前所應用的β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、器械治療（ICD/CRT）等納入基礎研究。因此，只能間接支持地高辛在當代抗HFrEF治療中有效。

2. PROVED、RADIANCE和OPTIMIZE-HF研究：地高辛可緩解心衰症狀

PROVED和RADIANCE研究均在穩定性心衰患者中評估了停用地高辛的影響。這兩項研究結果均顯示，停藥後患者的最大運動耐量下降，治療失敗率增加，射血分數降低，體重增加，症狀加重，生存質量下降；表明停用地高辛後心衰患者的結局惡化。

今年，JACC發表的OPTIMIZE-HF註冊研究顯示，停用地高辛，HFrEF患者的心衰再入院和全因再入院風險、心衰再入院及全因死亡的復合終點風險均顯著升高。該研究提示，在臨床上可能過早地「放棄」了地高辛，畢竟尚未完全明確其在HFrEF患者中的療效價值。

圖2 地高辛停藥結果的Kaplan-Meier曲線

3.DIG研究及後續相關分析：地高辛可降低心衰入院風險

DIG隨機、雙盲研究旨在評估長期服用地高辛對心衰患者死亡率和病死率的影響。該研究共納入了6800例 LVEF≤45%的心衰患者，並隨機分為地高辛組和安慰劑組。平均隨訪37個月顯示，地高辛不降低總死亡率，但可明顯降低總住院率和因心衰惡化所導致的住院率（P＜0.001），因心衰惡化導致的死亡率亦有降低趨勢（P=0.06）。

DIG研究的預設亞組分析顯示，地高辛在高危心衰患者中獲益更大。

DIG試驗的事後分析將患者按血清地高辛濃度（SDC）分層後發現，SDC在0.5~0.9 μg/L時，心衰患者的死亡率、全因入院、因心衰入院風險降低，表明患者的預後與血藥濃度密切相關。

DIG輔助試驗顯示，在LVEF>45%的心衰患者中，未發現地高辛可以改善住院率和死亡率。

4.Meta分析顯示，地高辛與房顫或心衰患者的死亡率相關

2015年，Eur Heart J發表的Meta分析回顧了19項研究，共326426例房顫和心衰患者。研究顯示，在房顫患者中，地高辛增加死亡率29%；心衰患者中，地高辛增加死亡率14%。該研究發布後，部分學者質疑地高辛或影響房顫和心衰患者的預後。但該Meta分析入選的研究少，且或存在選擇偏倚。

緊隨其後，BMJ發表的系統性回顧和Meta分析對52項研究進行了系統性回顧（621845例），對75項研究進行了Meta分析（4006210人隨訪年）。研究顯示，長期使用地高辛對死亡的影響是中性的，但可降低住院風險。

此外，2019年DIG試驗的進一步分析表明，既往使用地高辛的患者死亡率和心衰住院率更高；處方地高辛是疾病嚴重程度和預後較差的指標；為觀察性研究中存在處方偏倚提供證據，且不能被統計方法校正，再次強調了RCT研究的重要性。

5. DIGIT-HF試驗

DIGIT-HF隨機、雙盲、對照試驗旨在探討地高辛對HFrEF患者預後的改善作用。研究的納入標準為LVEF≤40%的NYHA心功能III-IV級或LVEF≤30%的NYHA心功能II級的心衰患者。主要終點為全因死亡、心衰惡化再住院，次要終點為心血管死亡、心衰死亡、非心血管死亡、心肌梗死、卒中、心血管再住院、全因再住院、ICD/CRT植入、起搏器植入、心源性猝死、NYHA心功能分級變化。研究尚在進行中，我們拭目以待。

洋地黃類藥物的應用

1.《2018年中國心衰指南》推薦

對於洋地黃類藥物，《2018年中國心衰指南》仍維持Ⅱa類推薦。

• HFrEF

應用利尿劑、ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，仍持續有症狀的HFrEF患者，可考慮應用地高辛（Ⅱa, B）；

• 心衰合併房顫控制心室率

NYHAⅠ-Ⅲ級的患者，若應用β受體阻滯劑效果不佳、不能耐受或存在禁忌時，可考慮應用地高辛（Ⅱa，B）；NYHA IV級的患者可考慮靜脈應用洋地黃類藥物（Ⅱa，B）；急性心衰合併房顫的患者（心室率>110次/分）可首選使用靜脈洋地黃類藥物（Ⅱa，C）。

2.洋地黃類藥物的劑量

洋地黃類藥物的應用劑量，如表1所示。但年齡、分布容積改變、低白蛋白血症引起的蛋白結合減少、腎功能下降，合用藥物（表2）等可影響地高辛血藥濃度，在使用時應監測血藥濃度，以防發生洋地黃類藥物中毒。

表1 洋地黃類藥物的劑量

表2 地高辛與其他藥物的相互作用

結語

1.雖然較多證據表明洋地黃類藥物可以改善HFrEF患者的臨床情況，但該藥的應用仍有爭議，且近10年來的臨床應用逐漸減少。

2.隨機試驗表明，地高辛可改善臨床症狀、生存質量和運動耐量，同時降低心衰住院率，但不能提高生存率。

3. 不建議大多數HFrEF患者常規使用地高辛，在應用GDMT後仍有症狀的患者可以考慮應用。高危患者基礎血壓偏低，可考慮早期應用；已應用地高辛者不宜輕易停用。

4. 由於地高辛在HFrEF患者中應用的證據有限，因此謹慎選擇患者和使用正確劑量尤為重要。